Presentati al sesto Congresso dello European Myeloma Network (EMN), appena concluso ad Atene, i nuovi dati degli studi PERSEUS e CEPHEUS sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) a lungo termine in pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi, eleggibili (TE) e non eleggibili (TIE) a trapianto autologo di cellule staminali, trattati con daratumumab (D) in formulazione sottocutanea (SC) e in combinazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd).1 In particolare, le proiezioni della PFS mediana di entrambi gli studi risultano essere significativamente più lunghe nel braccio sperimentale contenente daratumumab-VRd rispetto al braccio di controllo con VRd.1 Di recente, questa combinazione con daratumumab, in formulazione sottocutanea, ha ricevuto l’approvazione dalla Commissione europea per l’estensione di indicazione per il trattamento in prima linea dei pazienti adulti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi.2

«Oggi, la sopravvivenza dei pazienti affetti da mieloma multiplo e arruolati negli studi clinici, si prolunga spesso oltre la durata degli stessi studi clinici.

Lo studio PERSEUS ha arruolato pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto con età mediana di 60 anni, mentre quello CEPHEUS pazienti di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto o transplant deferred (TD) con un’età mediana di 70 anni.3,4 Nel primo studio, dopo un follow up mediano di 47,5 mesi, il trattamento daratumumab-VRd seguito dal mantenimento con daratumumab SC e lenalidomide (D-R) ha portato a una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 58 per cento rispetto al trattamento con VRd seguito dalla monoterapia con lenalidomide (R).3 Nello studio CEPHEUS, dopo un follow up di 58,7 mesi, il trattamento con la combinazione daratumumab-VRd ha portato a una riduzione dello stesso parametro del 43 per cento rispetto a VRd. Sulla base di questi risultati, la PFS mediana (mPFS) per il braccio daratumumab-VRd non è stata ancora raggiunta in nessuno dei due studi3,4, dimostrando l’importanza dell’utilizzo di modelli a lungo termine come base per decisioni di tipo clinico ed economico. L’utilizzo di modelli matematici di previsione ha mostrato che nello studio PERSEUS, la stima migliore di mPFS è di 17,1 anni (range tra 13,2-21,2 anni) per daratumumab-VRd seguito dal mantenimento con D-R rispetto a 7,3 anni (6,3-9.9 anni) per VRd seguito da R.1,5 Per la popolazione non eleggibile al trapianto dello studio CEPHEUS, la mPFS stimata è stata di 8,3 anni (8,0-9,8 anni) per il trattamento daratumumab-VRd rispetto a 4,4 anni (4,3-4,5 anni) per VRd.1,5 Nel complesso, entrambi i modelli predittivi hanno mostrato che l’aggiunta di daratumumab al trattamento ha aumentato significativamente la mPFS.

«Il miglioramento degli outcome a lungo termine rimane uno dei principali obiettivi per il trattamento del mieloma multiplo dove l’età mediana alla diagnosi è di circa 65 anni», afferma Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «I nuovi dati e le proiezioni presentate suggeriscono come i pazienti che ricevono la terapia con daratumumab potrebbero non avere progressioni della malattia e avere un’aspettativa di vita simile a chi non è affetto da mieloma multiplo, confermando le potenzialità di daratumumab nella sua formulazione sottocutanea e il suo ruolo come terapia in prima linea innovativa per questa malattia, a prescindere dalla eleggibilità per il trapianto».

La metodologia di studio

L’obiettivo di questa analisi era di estrapolare dai dati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti eleggibili al trapianto derivati dallo studio PERSEUS e ineleggibili al trapianto derivati dallo studio CEPHEUS per ottenere una stima della PFS a lungo termine per il trattamento in prima linea con daratumumab per via sottocutanea in combinazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (daratumumab-VRd).1

Le linee guida del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Regno Unito per la valutazione delle tecnologie sanitarie riguardanti l'estrapolazione dei dati di sopravvivenza è considerata una metodologia rigorosa e riconosciuta per la stima a lungo termine. Sono state applicate al modello di PFS sette diverse distribuzioni parametriche (esponenziale, Weibull, gamma, Gompertz, log-logistica, log-normale e gamma generalizzata). Per i gruppi daratumumab-VRd e VRd sono state adattate curve parametriche individuali.1 Le indicazioni NICE assicurano che le estrapolazioni siano condotte secondo metodologie standardizzate e rigorose.6

Le estrapolazioni a lungo termine sono state definite in base ai dati di mortalità malattia-specifici e generali della popolazione del Regno Unito, considerando l’età mediana della popolazione e la proporzione di pazienti di sesso maschile presenti nella coorte all’inizio del trattamento (come da linee guida NICE). Le proiezioni delle PFS partono all’età mediana della popolazione.1

Daratumumab and Daratumumab SC

Nell'agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno stipulato un accordo a livello mondiale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab. Dal momento del lancio, si stima che oltre 618 mila pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo.6 Daratumumab è l’unico anticorpo anti-CD38 autorizzato per essere somministrato per via sottocutanea per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo. Daratumumab SC è formulato in combinazione con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20), la tecnologia di rilascio dei farmaci ENHANCE® della Halozyme.8

Il CD38 è una proteina di superficie altamente espressa nelle cellule con mieloma multiplo, indipendentemente dallo stato di avanzamento della malattia.8 Daratumumab si lega al CD38 e induce la morte delle cellule tumorali e può avere un effetto anche sulle cellule sane.9 I risultati di dieci studi clinici di fase 3, per il trattamento del mieloma multiplo in prima linea e in recidiva, hanno dimostrato che i regimi a base di daratumumab hanno portato ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e/o della sopravvivenza complessiva.10,11,12,13,14,15,16,17,18,19