Dall’Espresso: Cancro la nuova sfida

Sono passati dieci anni da quel congresso dell'American Society of Clinical Oncology, Atlanta '99: eravamo tornati con l'euforia di chi vede la vittoria. Erano i giorni in cui sbarcavano in ospedale i primi farmaci biologici, le terapie mirate; e quel misto esplosivo di giusto ottimismo degli scienziati e furbo marketing delle aziende generava l'idea che la rivoluzione tanto attesa nella lotta al cancro fosse davvero dietro l'angolo. Poi la decodifica del genoma umano, e la grande impresa del Cancer Atlas che deve mappare la genetica dei tumori. L'exploit di poche medicine davvero mirate ed efficaci (come il Glivec o l'Herceptin). E, giorno dopo giorno, esplode il numero di ricerche e il numero di potenziali farmaci; arrivano sul mercato altre medicine che promettono miracoli ma che si dimostrano efficaci solo in pochi casi e in associazione con la vecchia chemio. E Big Pharma continua a riversare montagne di denaro nella rivoluzione, che sembra sempre più sulla carta e sempre meno in ospedale.

Intendiamoci, la rivoluzione c'è stata. Oggi la ricerca è solo sulle terapie molecolari e tutti condividono la certezza che la strada sia quella giusta. Ma bisogna capire dove la si imbocca. Su questo vogliono incidere i progetti Airc di cui parla Umberto Veronesi in queste pagine. Su questo lavorano i cervelli più fini della ricerca biomedica mondiale.

Babele di geni

"È stata catalogata una miriade di differenze esistenti tra la formazione biologica dei tumori e quella dei tessuti sani corrispondenti. Ma il processo di scoperta dei farmaci si è dimostrato difficile, e il numero di terapie mirate anticancro rimane desolantemente basso", scrive 'Nature' in un editoriale. Perché? "Stiamo vivendo un periodo di crisi seria", commenta Alessandro Riva, direttore della ricerca di Novartis Oncology: "In America la chiamano 'grey zone'. Capiamo che la scienza ci sta parlando e ci sta dando molte informazioni, ma parla un linguaggio che non eravamo abituati ad ascoltare. Quindi il compito dei ricercatori è quello di leggere questo linguaggio e capire dove sta la chiave per aprire la porta alla terapia mirata per il cancro". È la Babele: le riviste e i congressi srotolano decine di sperimentazioni e studi, di farmaci e combinazioni di farmaci. Un profluvio che rivela l'entusiasmo, ma induce anche un sinistro smarrimento perché è chiaro che nessuno ha in mano il bandolo della matassa.

Riva fa ricerca da anni nell'industria farmaceutica e ha vissuto in diretta la grande transizione, l'entusiasmo iniziale, le docce fredde. E oggi, a capo della ricerca del colosso che ha scoperto il Glivec, sente l'urgenza dei tempi: "Una zona grigia è una specie di tunnel... in fondo c'è una luce. Ma come la raggiungo?".

Insomma, la rivoluzione dell'oncologia molecolare sembra stia vivendo una crisi di crescita: informazioni a raffica, segni precisi che la direzione è quella giusta. Ma fatica a districarsi nella mole di informazioni. E Big Pharma comincia ad avere paura che i milioni di dollari investiti nella 'rivoluzione' non rendano il becco d'un quattrino. Ma è proprio questa paura a spingere la comunità degli oncologi a fare un bagno di realtà. E a delineare un nuovo stadio: che hanno chiamato 'diagnosi molecolare', una nuova fase della ricerca che permette di restringere il campo di osservazione e dare un senso alle molecole che Big Pharma ha in mano e vuole usare nella guerra contro il cancro. In questi dieci anni, due sono i farmaci che possono dirsi di sicuro successo: il Glivec e l'Herceptin. "Questi esempi ci dicono che se identifichiamo il fattore che causa la malattia a livello genetico o del micro-ambiente, e lavoriamo per identificare il farmaco contro quella determinata alterazione genetica, siamo sulla buona strada. Questo è avvenuto per ora per poche malattie tumorali: nel cancro del seno per le pazienti che esprimono Her2 contro cui agisce l'Herceptin e nella leucemia mieloide cronica giacché tutti i pazienti sono positivi al cromosoma Philadelphia. Non sappiamo qual è il fattore chiave delle altre malattie tumorali. E questa sarà la sfida dei prossimi anni", tratteggia Riva: "Dobbiamo prendere in mano l'enorme massa di informazioni che abbiamo a proposito delle cascate di eventi molecolari che inducono i tumori. E scoprire quale di quei fattori che noi pensiamo essere importante nella cellula lo è davvero in un paziente. E solo a questo punto, possiamo cominciare a sviluppare il farmaco che lo blocca". Si tratta quindi di ribaltare la prospettiva: l'entusiasmo per le terapie mirate aveva fatto sperare che identificata l'alterazione genetica potenzialmente responsabile del cancro, e scovata una molecola che la colpisse, il gioco fosse fatto. Così è accaduto, ad esempio, che si accogliesse con grande clamore il primo farmaco attivo contro gli Egrf (fattori di crescita favorenti la replicazione incontrollata) per poi scoprire che non è per niente un farmaco universale, ma anzi molto spesso non funziona.

Un test per ogni malato

Di fatto, l'introduzione in clinica delle nuove terapie ha mostrato che la loro altissima selettività può essere un boomerang, perché non esiste un malato di tumore uguale a un altro, e ciò che va bene per il paziente A e per i suoi geni, non necessariamente va bene per il paziente B che, apparentemente, ha la stessa malattia di A. In altre parole, farmaci costati anni di lavoro e investimenti a sei zeri rischiano di diventare prodotti di nicchia, buoni soltanto per una piccola percentuale di persone che risponde a un profilo ideale. Anche le autorità sanitarie se ne sono accorte e, dovendo pagare terapie che costano decine di migliaia di euro al mese, hanno deciso di farlo solo qualora il profilo genetico del malato risponda ai requisiti necessari. Per questo le aziende hanno cominciato a fornire tutto ciò che sta intorno alla terapia: oltre al farmaco, il test per la verifica dei geni, e quanto serve per un follow up che includa il monitoraggio genetico del malato nel tempo. Hanno aperto linee di ricerca per la messa a punto di target molecolari e Novartis ha persino avviato una nuova business unit, il cui scopo, spiega David Epstein, ceo della multinazionale, "è quello di permettere la somministrazione di terapie anticancro personalizzate e migliorare l'efficacia dei farmaci integrando lo sviluppo di terapie molecolari con quello dei relativi test diagnostici". Si delinea un modo del tutto nuovo di affrontare il mercato: a ogni medicina si affianca un test per vedere se funzionerà.

Un esempio aiuta a capire che cosa sta succedendo: quello del cetuximab di Merck Serono, indicato per le neoplasie del colon retto e per quelle di testa e collo e in studio per molti altri tumori. Si tratta di un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (Egfr), molto espresso in diversi tipi di tumore. Nel tempo ci si è resi conto, però, che una percentuale non piccola di malati di cancro del colon retto (dal 35 al 45 per cento del totale) ha una mutazione in un gene, chiamato Kras: in questi pazienti, il farmaco è molto meno efficace, quando non del tutto inutile e per questo Fda ed Emea hanno deciso di ammetterlo soltanto per quei pazienti nei quali Kras non è mutato. E l'azienda ha iniziato a produrre il test che determina lo stato di Kras.

La storia si direbbe finita qui, con l'azienda rassegnata a vendere il suo farmaco a meno della metà dei malati di colon-retto, ma confortata dal fatto di vendere anche il test. Ma negli anni diversi ricercatori hanno dimostrato che anche altri geni, se mutati, possono impedire al cetuximab di funzionare. Spiega Salvatore Siena, direttore dell'Oncologia medica del Niguarda di Milano: "Il circuito a valle del recettore è estremamente complesso e il test di Kras potrebbe non esser sufficiente. In futuro, probabilmente, le decisioni saranno prese in base a specifici algoritmi, che aiuteranno il medico a dare il farmaco soltanto a chi davvero ne può beneficiare e solo dopo aver considerato molte più variabili".

Non è chiaro, però, quanto il sogno delle terapie personalizzate, del test che fa l'identikit al tumore a cui far corrispondere una terapia mirata, sia poi praticabile nella quotidianità degli ospedali. In molti paesi, i servizi di anatomia patologica sono ancora in parte strutturati per osservare vetrini e non per fare diagnosi molecolari. Se a questo si aggiunge il caos delle diverse offerte commerciali, si capisce l'urgenza di una standardizzazione, e si comprende perché in Italia alcune regioni come Toscana ed Emilia Romagna abbiano centralizzato le analisi: ogni campione viene cioè inviato a un solo laboratorio che lavora secondo canoni noti e condivisi e fornisce così risposte più affidabili.