In molti tumori tuttavia p53 è presente in una forma mutata, detta mtp53, che non solo non è più in grado di arrestare la crescita delle cellule malate, ma svolge anche un importante ruolo nel favorire la proliferazione tumorale. "Forti delle scoperte precedenti su Che-1 - spiega Maurizio Fanciulli, responsabile del gruppo di ricerca - abbiamo voluto verificare se questa proteina fosse in grado di regolare anche la trascrizione di p53 mutata, e abbiamo osservato che come Che-1 attiva p53 nelle cellule normali, allo stesso modo accende p53 mutata nelle cellule cancerose". "A questo punto - prosegue Fanciulli - abbiamo testato gli effetti del silenziamento di Che-1 su vari tipi di cellule, utilizzando la metodica dell'Rna interference. Questa tecnica sfrutta il fatto che piccole molecole di Rna (small interfering Rna - siRna), complementari al tratto di Rna messaggero responsabile dell'espressione di una data proteina, sono in grado di interrompere il processo di traduzione, così che la proteina non può più essere prodotta. Quello che abbiamo osservato è che senza Che-1 le cellule tumorali che esprimono p53 mutata muoiono". In pratica, in assenza di Che-1, anche p53 mutata non viene più espressa, per cui si attivano nella cellula dei percorsi alternativi di riparazione del danno, che portano finalmente alla morte cellulare, arrestando la progressione del tumore e causandone addirittura la riduzione. "Il lavoro - aggiunge Fanciulli - conferma che i meccanismi che normalmente dovrebbero contrastare la crescita neoplastica sono spesso usati dai tumori a proprio vantaggio. Inoltre, poiché i chemioterapici standard basano la loro efficacia proprio sul corretto funzionamento del meccanismo di morte programmata innescato da p53, i nostri studi spiegano perché questi farmaci risultino così poco efficaci in tutti quei casi in cui nei tumori è presente p53 mutata". Lo studio, pubblicato sulla rivista 'Cancer Cell', è stato condotto da ricercatori dell'area di Medicina molecolare del Regina Elena in collaborazione con Claudio Passananti, del Cnr, e di gruppi di ricerca dell'università dell'Aquila e dell'Istituto superiore di sanità. Lo studio dimostra che l'inibizione della sintesi della proteina Che-1 potrebbe costituire un "promettente approccio per la definizione di protocolli terapeutici in grado di colpire tumori aggressivi e resistenti alle terapie", si legge in una nota del Regina Elena. Gli studi precedenti avevano messo in evidenza come Che-1 è coinvolta sia nella regolazione della crescita cellulare che nella risposta cellulare allo stress in presenza di danni al Dna. In questo secondo caso, infatti, Che-1 migra dal suo normale sito di azione e si sposta in prossimità del gene p53, attivandone la trascrizione. L'attivazione di p53 consente dunque alla cellula danneggiata di avviare i processi di riparazione o, se il danno si rivela troppo ingente, indurre la morte programmata al fine di non consentire la propagazione di Dna alterato o mutato. Ma in molte cellule tumorali si trova una forma mutata di p53 che al contrario della forma nativa non è in grado di arrestare il processo proliferativo delle cellule cancerose, che sono così libere di crescere senza controllo. Sulla base di queste conoscenze, i ricercatori hanno dunque ipotizzato che la proteina Che-1 fosse in grado di promuovere anche la trascrizione di p53 mutata nelle cellule cancerose, tramite gli stessi meccanismi con cui attiva p53 normale. In effetti questa ipotesi ha trovato pieno riscontro sia negli studi in vitro che in quelli condotti in vivo sui topi. In particolare si è visto cosa avviene all'interno delle cellule cancerose e non, nel momento in cui viene inibita l'espressione di Che-1. Il risultato mostra che in assenza di Che-1, le cellule tumorali che esprimono p53 mutata muoiono, mentre non si sono osservati effetti apprezzabili su cellule sane o su cellule tumorali che esprimono p53 normale. "Parte di questi esperimenti sono stati condotti in vitro - spiegano i ricercatori dell'Istituto Regina Elena coinvolti nello studio - mentre altri sono stati condotti in vivo su un modello animale creato ad hoc. In particolare, sono state create delle cellule tumorali nelle quali piccole molecole di Rna (siRna) si attivano, silenziando Che-1, solo se stimolate da un comune antibatterico denominato tetraciclina. Queste stesse cellule tumorali sono state inoculate nei topi generando dei tumori". Ai topi malati "è stata poi fatta bere della tetraciclina diluita in acqua che ha bloccato l'azione di Che-1. Questa azione, da sola, ha portato alla regressione dei tumori e alla guarigione dei topi. Altro dato interessante che emerge dallo studio riguarda le cellule cancerose che esprimono p53 normale: il silenziamento di Che-1 le rende più sensibili all'effetto dei chemioterapici".

Bibliografia: Tiziana Bruno et al. Che-1 Promotes Tumor Cell Survival by Sustaining Mutant p53 Transcription and Inhibiting DNA Damage Response Activation. Cancer Cell, Volume 18, Issue 2, 122-134

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