Il cambiamento del profilo molecolare nel cancro colorettale

Spesso i tumori, come quello colorettale (CRC), polmonare e mammario, evolvono mediante un’espansione clonale che riflette l’acquisizione di diverse alterazioni genomiche. La progressione tumorale è alimentata dall’instabilità genomica che, insieme all’evoluzione clonale, contribuisce alla diffusione dell’eterogeneità genetica, che consente al tumore di sopravvivere ai farmaci antitumorali. Contrastare l’abilità intrinseca di alcune popolazioni cellulari di evolvere e modificarsi nel corso di un trattamento antitumorale è una delle sfide maggiori per la ricerca oncologica.

Nei tumori colorettali l’utilizzo di anticorpi monoclonali cetuximab o panitumumab, diretti contro il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), sembra essere una strategia efficace, ma tale approccio terapeutico presenta un importante limite: lo sviluppo della resistenza al trattamento farmacologico.

Ne consegue un peggiore decorso clinico, con  progressione tumorale e recidive. É stato ipotizzato che la resistenza acquisita agli inibitori di EGFR sia legata allo sviluppo di mutazioni di KRAS/NRAS o, più raramente, da varianti del dominio extracellulare EGFR che impediscono il legame dell’anticorpo. Studi clinici precedenti avevano mostrato che queste mutazioni di EGFR erano presenti in solo una piccola frazione dei tumori recidivanti. Ad ogni modo, se e come le mutazioni di RAS e EGFR impattano il decorso clinico di pazienti trattati con cetuximab o panitumumab non è ancora stato definito. Nell'ambito del tumore metastatico del colon-retto, il gruppo coordinato da Alberto Bardelli ha condotto una ricerca pubblicata sulla rivista Nature Communications sul cambiamento del profilo molecolare dei tumori nel corso di terapie farmacologiche.

Sono state analizzati i DNA tumorali dalle biopsie liquide di pazienti con tumore colorettale metastatico trattati con anticorpi monoclonali anti-EGFR.

Dallo studio è emerso che una risposta efficace e duratura è legata al gene EGFR. In particolare i soggetti che rispondono meglio e più a lungo agli inibitori di EGFR sviluppano preferenzialmente mutazioni nel dominio di EGFR, mentre le mutazioni in RAS emergono più frequentemente nei pazienti con peggiore prognosi. Nel DNA tumorale di pazienti trattati con anticorpi anti-EGFR, le mutazioni di RAS emergono precocemente rispetto alle varianti ECD del recettore EGFR e spesso sono già presenti a bassissimi livelli prima della somministrazione del farmaco. Le mutazioni di EGFR, che compaiono più tardi, si associano a un decorso clinico migliore.

I dati hanno mostrato, quindi, che l’evoluzione clonale delle cellule resistenti ai farmaci è associata al decorso clinico dei pazienti con tumore colorettale trattati con anticorpi anti-EGFR.

Conoscere i meccanismi molecolari alla base della resistenza consentirà in futuro di scegliere la terapia più adeguata. Lo studio evidenzia inoltre l’importanza della biopsia liquida come strumento per scoprire e studiare i meccanismi di resistenza.

Fonte:

Beth O. Van Emburgh et al. Acquired RAS or EGFR mutations and duration of response to EGFR blockade in colorectal cancer. Nature Communications; 2016; 7:13665.