Degenerazione maculare: brolucizumab superiore rispetto ad aflibercept

Novartis ha annunciato per brolucizumab altri risultati di fase III a due anni, a ulteriore conferma dei risultati positivi del primo anno. Brolucizumab ha raggiunto il suo endpoint primario di non inferiorità rispetto ad aflibercept nella migliore acuità visiva corretta (BCVA, best corrected visual acuity) e ha dimostrato la superiorità nei risultati retinici chiave ad un anno (48 settimane)1,2. Gli endpoint secondari a due anni (96 settimane) hanno confermato la superiorità di brolucizumab 6 mg nella riduzione del fluido retinico, un importante marcatore dell’attività di malattia nei pazienti con degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD, neovascular age-related macular degeneration)1,3.

I risultati a due anni degli studi clinici HAWK e HARRIER hanno dimostrato che un numero inferiore di pazienti con nAMD ha presentato fluido intra-retinico (IRF, intra-retinal fluid) e/o fluido sotto-retinico (SRF, sub-retinal fluid) – due indicatori chiave utilizzati dai medici per stabilire la frequenza delle iniezioni nella pratica clinica – con brolucizumab 6 mg rispetto ad aflibercept alla settimana 96 [24% per brolucizumab 6 mg vs 37% per aflibercept in HAWK (p = 0,0001); rispettivamente 24% vs 39% in HARRIER (p <0,0001)]1*.

Inoltre, i pazienti trattati con brolucizumab 6 mg hanno continuato a dimostrare una riduzione dello spessore retinico centrale (CST, central subfield thickness) alla settimana 961. Nella nAMD, un aumento del CST costituisce un’importante misura di accumulo anomalo di liquidi e di edema, e può determinare una riduzione della vista. Le riduzioni assolute di CST dal basale sono state -175 μm per brolucizumab 6 mg vs -149 μm per aflibercept nello studio HAWK (p = 0,0057) e rispettivamente -198 μm vs -155 μm nello studio HARRIER (p <0,0001)1*.

In più, alla settimana 96, un minor numero di pazienti con brolucizumab 6 mg ha presentato fluido accumulato al di sotto dell’epitelio pigmentato-retinico (sub-RPE) (11% per brolucizumab 6 mg vs 15% per aflibercept in HAWK, rispettivamente 17% vs 22% in HARRIER)1. Inoltre, dei pazienti trattati con brolucizumab 6 mg che hanno completato con successo il primo anno con un intervallo di dosaggio di 12 settimane, l’82% in HAWK e il 75% in HARRIER sono stati mantenuti nell’intervallo di dosaggio di 12 settimane anche nel secondo anno1.

"Questi risultati a due anni confermano gli eccellenti dati a un anno per brolucizumab nella riduzione del fluido retinico, un obiettivo chiave per i medici che trattano i pazienti con nAMD", ha dichiarato il Dr. Pravin U. Dugel, Managing Partner, Retinal Consultants of Arizona, Clinical Professor presso il Roski Eye Institute della Keck School of Medicine, University of Southern California e Principal Investigator di entrambi gli studi. "Questi risultati coerenti continuano a supportare brolucizumab come potenziale nuovo trattamento per i pazienti con nAMD".

Come annunciato, HAWK e HARRIER hanno raggiunto il loro endpoint primario di non inferiorità nella variazione media di BCVA alla settimana 48 di brolucizumab rispetto ad aflibercept2. Brolucizumab ha mantenuto robusti guadagni visivi nel secondo anno, con una variazione media di BCVA di 5,9 lettere per brolucizumab 6 mg vs 5,3 lettere per aflibercept nello studio HAWK e rispettivamente 6,1 lettere vs 6,6 lettere nello studio HARRIER1.

"Nel corso di due anni, brolucizumab ha costantemente asciugato il fluido retinico meglio di aflibercept, mantenendo al contempo per molti pazienti uno schema posologico trimestrale. Inoltre, i robusti guadagni visivi dimostrati da brolucizumab nel primo anno sono stati mantenuti anche nel secondo", ha affermato Shreeram Aradhye, Global Head Medical Affairs e Chief Medical Officer di Novartis Pharmaceuticals. "Grazie ai sostenuti miglioramenti nei principali risultati anatomici che denotano attività di malattia, brolucizumab rappresenta un importante progresso scientifico e sottolinea il nostro impegno nel ridisegnare la medicina".

Alla settimana 96 non sono state identificate nuove tipologie di eventi avversi non segnalate in precedenza, e brolucizumab ha continuato a essere paragonabile ad aflibercept, con un’incidenza complessiva di eventi avversi equilibrata tra tutti i bracci di trattamento in entrambi gli studi1. Gli eventi avversi oculari più frequenti (≥5% dei pazienti in qualsiasi braccio di trattamento) sono stati riduzione dell’acuità visiva, emorragia congiuntivale, corpi mobili vitreali, dolore oculare, secchezza oculare, emorragia retinica, cataratta e distacco del vitreo1. Gli eventi avversi non oculari più frequenti sono stati quelli tipicamente segnalati in una popolazione di pazienti con nAMD; non ci sono state differenze degne di nota tra i bracci di trattamento1.

Questi nuovi dati a 96 settimane – basati su endpoint secondari predefiniti degli studi HAWK e HARRIER – sono stati presentati al convegno annuale 2018 dell’American Academy of Ophthalmology (AAO) in forma di follow-up dei dati a un anno presentati a novembre 20171,2.

Brolucizumab (RTH258)

Brolucizumab (RTH258) è un frammento di anticorpo umanizzato a singola catena (scFv, single-chain antibody fragment), il più avanzato clinicamente, che ha raggiunto questa fase di sviluppo. I frammenti di anticorpi a singola catena sono molto ricercati nello sviluppo dei farmaci, per le loro piccole dimensioni, l’ottima penetrazione tissutale, la rapida clearance dalla circolazione sistemica e le loro caratteristiche posologiche6,7,8.

L’innovativa struttura brevettata consiste in una piccola molecola (26 kDa) dotata di una elevata affinità e una potente inibizione verso tutte le isoforme VEGF-A.6,9. Negli studi preclinici, brolucizumab ha inibito l’attivazione dei recettori VEGF attraverso la prevenzione dell’interazione ligando-recettore 6,8,9. L’aumento del segnale attraverso il pathway del VEGF è associato ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico10. L’inibizione del pathway del VEGF ha dimostrato di bloccare la crescita delle lesioni neovascolari, di risolvere l’edema retinico e di migliorare la visione nei pazienti con malattie vascolari corioretiniche11.　

Il disegno degli studi clinici HAWK e HARRIER

Con oltre 1800 pazienti in 400 centri in tutto il mondo, HAWK (NCT02307682) e HARRIER (NCT02434328) sono i primi e unici studi clinici head-to-head internazionali condotti in pazienti con nAMD che hanno dimostrato in modo prospettico l’efficacia alla settimana 48 dell’innovativo regime q12w/q8w. Hanno dimostrato inoltre che la maggior parte dei pazienti hanno mantenuto un regime q12w subito dopo la fase di carico 2,12,13. HAWK e HARRIER sono studi prospettici, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 96 settimane, ed entrambi fanno parte dello sviluppo clinico di fase III di brolucizumab12,13.

Gli studi sono stati disegnati per confrontare l’efficacia e la sicurezza delle iniezioni intravitreali di brolucizumab 6 mg (lo studio HAWK presentava anche un braccio brolucizumab 3 mg) rispetto ad aflibercept 2 mg nei pazienti con nAMD12,13. In entrambi gli studi clinici i pazienti sono stati randomizzati a ricevere brolucizumab o aflibercept. Subito dopo la fase di carico di tre mesi, i pazienti nel braccio brolucizumab sono stati sottoposti a un intervallo di trattamento ogni 12 settimane (q12w), con la possibilità di modificare l’intervallo di somministrazione a 8 settimane (q8w), in base alle valutazioni sull’attività di malattia effettuate in cieco in occasione di visite predefinite. Aflibercept è stato somministrato ogni due mesi, come da scheda tecnica2, 12, 13.

Brolucizumab ha raggiunto l’obiettivo primario di efficacia, cioè la non-inferiorità rispetto ad aflibercept nella variazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA, best-corrected visual acuity) dal basale alla settimana 48, con elevata significatività statistica2. Inoltre, brolucizumab ha dimostrato superiorità in tre endpoint secondari, considerati indicatori chiave di nAMD: spessore retinico centrale, fluido retinico (fluido intra-retinico e/o fluido sotto-retinico) e attività di malattia2.

Al secondo anno, gli eventi avversi oculari più frequenti (≥5% dei pazienti in qualsiasi braccio di trattamento) per brolucizumab 3 mg, 6 mg e aflibercept in HAWK sono stati, rispettivamente: emorragia congiuntivale (10,9%, 8,1% e 8,9%), ridotta acuità visiva (9,5%, 6,1% e 8,1%), corpi mobili vitreali (7,3%, 6,1% e 4,4%), dolore oculare (7,8%, 5,0% e 5,8%), emorragia retinica (3,9%, 5,8% e 5,6% ), cataratta (5,0%, 5,6% e 3,6%), distacco del vitreo (6,7%, 5,3% e 5,3%) e secchezza oculare (5,6%, 5,3% e 7,2%)1. L'incidenza di questi eventi per brolucizumab 6 mg e aflibercept in HARRIER sono stati, rispettivamente: emorragia congiuntivale (4,6% e 5,1%), ridotta acuità visiva (8,6% e 7,0%), corpi mobili vitreali (4,1% e 1,4%), dolore oculare (3,5% e 5,1%), emorragia retinica (3,2% e 1,1%), cataratta (3,0% e 11,7%), distacco del vitreo (2,7% e 2,2%) e secchezza oculare (2,7% e 3,0%)1.　

La degenerazione maculare senile neovascolare (nAMD o AMD "umida")

La nAMD colpisce circa 20-25 milioni di persone in tutto il mondo ed è la causa principale di grave perdita della vista e cecità legale nelle persone sopra i 65 anni in Nord America, Europa, Australia e Asia4,5. La nAMD insorge quando sotto la macula – l’area della retina responsabile di una nitida visione centrale – si formano e proliferano vasi sanguigni anomali. Questi vasi sono fragili e perdono liquido e sangue, disgregando la normale architettura retinica e causando infine danni ai tessuti14,15,16.

I primi sintomi di nAMD includono visione distorta, o metamorfopsia, e difficoltà a vedere gli oggetti in maniera definita17. Una rapida diagnosi e un intervento tempestivo sono essenziali. Con il progresso della malattia, i danni alle cellule aumentano, riducendo ulteriormente la qualità della visione. Questo può determinare una completa perdita della visione centrale, lasciando il paziente incapace di leggere, guidare o riconoscere volti familiari14. In assenza di trattamento, la vista può deteriorarsi rapidamente18.

Riferimenti bibliografici

1. Dugel P, et al. Phase 3, randomized, double-masked, multi-center trials of brolucizumab versus aflibercept for neovascular AMD: 96-week results from the HAWK and HARRIER studies. Presented at: The American Academy of Ophthalmology on October 27, 2018, Chicago.
2. Dugel P, et al. HAWK & HARRIER: 48-week results of 2 multi-centered, randomized, double-masked trials of brolucizumab versus aflibercept for neovascular AMD. Presented at: The American Academy of Ophthalmology on November 10, 2017, New Orleans.
3. Arnold J, et al. The role of sub-retinal fluid in determining treatment outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration--a phase IV randomised clinical trial with ranibizumab: the FLUID study. BMC Ophthalmol. 2016;143(4):679-680.
4. Chopdar A, et al. Age related macular degeneration. BMJ. 2003;26(7387):485-488.
5. Schmidt-Erfurth U, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98:1144-1167.
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7. Nimz EL, et al. Intraocular and systemic pharmacokinetics of brolucizumab (RTH258) in nonhuman primates. The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) annual meeting. 2016. Abstract 4996.

Gaudreault J, et al. Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual Meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025.