Mieloma multiplo: daratumumab mostra un aumento dell’efficacia di risposta

Janssen Pharmaceutical Companies di Johnson & Johnson ha annunciato oggi i risultati dello studio CASSIOPEIA (MMY3006, NCT01134484), di fase 3, svolto dall’Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) in collaborazione con Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) e Janssen Research & Development, LLC. Le evidenze mostrano che daratumumab in aggiunta a bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) prima e dopo trapianto autologo di cellule staminali migliora i tassi di risposta e la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) rispetto a VTd da solo in pazienti con nuova diagnosi mieloma multiplo (Abstract # 8003).

I dati, resi noti per la prima volta in una presentazione orale al Meeting Annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago, IL, sono stati pubblicati in simultanea su The Lancet.

"CASSIOPEIA – dichiara il dott. Philippe Moreau, primo ricercatore dello studio e responsabile del Dipartimento di ematologia dell'Ospedale universitario di Nantes, in Francia - è il primo studio a investigare il beneficio clinico di daratumumab in combinazione con un regime terapeutico standard in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto di cellule staminali autologhe. C’è necessità di nuove opzioni di trattamento per pazienti con nuova diagnosi, di cui potenzialmente potrebbe entrare a fare parte anche questa terapia combinata con daratumumab. Questo studio conferma le corpose evidenze di efficacia, ottenute da ricerche precedenti, di daratumumab in terapia di prima linea”.  

Lo studio CASSIOPEIA di fase 3 è uno studio in due parti. I risultati di questa prima parte evidenziano, dopo il consolidamento, un tasso di risposta completa (sCR) sensibilmente superiore nel braccio di trattamento con Daratumumab-VTd (29%) rispetto a VTd da solo (20%) (Odds Ration [OR] = 1,60 ; Intervallo di confidenza al 95% [CI], 1.21-2.12; p <0.0010) (1). Al follow-up mediano di 18.8 mesi è stato osservato un miglioramento nella PFS nel gruppo di pazienti in terapia con daratumumab-VTd rispetto a VTd da solo (HR = 0.47; CI, 0,33-0,67; p <0,0001), mentre la PFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. L'aggiunta di daratumumab a VTd ha consentito il raggiungimento del 93% di PFS a 18 mesi versus l'85% con solo VTd(1). 

La combinazione Daratumumab-VTd ha elevato il tasso di risposta parziale molto buona o migliore (rispettivamente 83% vs. 78%) (OR = 1.41; 95% CI, 1,04-1,92; p = 0,0239) e di risposta completa o migliore (rispettivamente 39% vs. 26% (OR = 1,82, IC 95%, 1,40-2,36; p <0di ,0001) rispetto a VTd da solo (1). Daratumumab-VTd ha fatto registrare un tasso più alto di malattia residua minima (MRD) a una soglia di sensibilità di 10-5 rispetto al post-consolidamento VTd (64% vs 44%) (2). 

Tra gli eventi avversi di grado 3/4 (TEAEs) più frequenti( ≥10%)  in corso di trattamento con daratumumab-VTd e VTd, si sono registrati rispettivamente: neutropenia (28% vs 15%), linfopenia (17% vs 10%), stomatite (13% vs 16%), trombocitopenia (11% vs 7%)(1). Nel braccio in terapia combinata daratumumab-VTd, le reazioni correlate all'infusione hanno riguardato il 35% dei pazienti (1). 

"I risultati ottenuti dallo studio ci hanno entusiasmato - ha dichiarato il dott. Patrick Laroche, Europa, Medio Oriente e Africa (EMEA) Ematologia Area terapeutica Lead, Janssen. – ed evidenziano i benefici di daratumumab a vantaggio di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili per il trapianto, che continueremo a seguire anche nella seconda parte dello studio. Questi dati hanno rappresentato la base per la sottomissione dei recenti contributi normativi sia all'Agenzia Europea del Farmaco (EMA) sia alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, con l’intento di poter ampliare l'indicazione attuale per daratumumab. Stiamo lavorando a stretto contatto con le autorità sanitarie per offrire e rendere disponibile il prima possibile questa nuova opzione di cura, con trattamento combinato ai pazienti che ne potranno beneficiare”.

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In Europa, daratumumab è indicato (3):

 • in combinazione con bortezomib, melfalan e prednisone nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non sono eleggibili per trapianto autologo di cellule staminali;

• in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, precedentemente sottoposti a terapia che includeva un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore, e che hanno dimostrato progressione di malattia in corso dell'ultima terapia;

• in combinazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Lo Studio CASSIOPEIA (4)

Lo studio randomizzato, in aperto, multicentrico, di Fase 3 è sponsorizzato dal French Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) in collaborazione con Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) e Janssen Research & Development, LLC.  Lo studio ha incluso 1.085 pazienti con mieloma multiplo sintomatico di nuova diagnosi, precedentemente non trattato, eleggibili per chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali. Nella prima parte dello studio, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere una terapia di induzione con VTd da solo o in associazione con daratumumab, terapia ad alte dosi e ASCT e una terapia di consolidamento con VTd da solo o in combinazione con daratumumab. L'endpoint primario in questa prima parte dello studio è stato valutare la proporzione di pazienti che hanno raggiunto un sCR, 100 giorni dopo il trapianto. Nella seconda parte dello studio, in corso, i pazienti che hanno mostrato nella prima parte della ricerca una risposta parziale o migliorata, verranno arruolati in una seconda randomizzazione per ricevere un trattamento di mantenimento con daratumumab 16 mg/kg ogni otto settimane per un massimo di due anni o restare in controllo senza l’assunzione di alcun ulteriore trattamento L'endpoint primario in questa parte dello studio riguarda la  PFS.

Daratumumab

Daratumumab è un CD38, ovvero una proteina-target, di prima classe(5), di origine biologia altamente espressa sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo, indipendentemente dallo stadio della malattia (6). Si ritiene che Daratumumab sia in grado di indurre la morte delle cellule tumorali grazie a molteplici meccanismi d'azione immuno-mediati tra cui la citotossicità complemento-dipendente (CDC), la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), ma anche l’apoptosi dove la morte cellulare avviene dopo una serie di passaggi molecolari (3). Inoltre, un insieme di cellule soppressorie mieloidi derivate (CD38 + MDSC), le cellule T regolatorie CD38 + (Tregs) e CD38 + B (Bregs) hanno subito un decremento grazie all’azione di daratumumab (3). La molecola è in valutazione all’interno di un programma di sviluppo clinico che analizza i diversi possibili approcci nel trattamento del mieloma multiplo, sia di prima linea sia per le recidive (4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13). Sono in corso studi ulteriori per valutare il suo potenziale di efficacia in altre malattie ematologiche maligne e pre-maligne in cui è espresso CD38, come il mieloma smoldering (14, 15).

In agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno firmato un accordo mondiale che ha dato a Janssen licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab (18).

Il mieloma multiplo

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore del sangue incurabile con esordio nel midollo osseo, caratterizzato da un'eccessiva proliferazione delle cellule plasmatiche (17). In Europa, più di 48.200  persone hanno ricevuto una diagnosi di MM nel 2018 e oltre 30.800 pazienti sono morti (18). Circa il 40% dei pazienti con MM non sopravvive a cinque anni dalla diagnosi  (19).

Sebbene la terapia possa indurre la remissione di malattia, le percentuali di pazienti che sviluppano una recidiva sono  molto alte perché, ad oggi, non esiste una cura (20). Il MM si definisce refrattario quando la malattia progredisce entro 60 giorni dall'ultima terapia (21,22), mentre è recidivato quando la malattia si ripresenta dopo un periodo di remissione iniziale, parziale o completa (23). In alcuni casi il MM non dà sintomi, ma nella maggior parte dei pazienti la malattia viene diagnosticata per la presenza di sintomi che possono includere problemi alle ossa, globuli rossi bassi, aumento del calcio, problemi ai reni o infezioni (24). I pazienti che recidivano dopo il trattamento con terapie standard, compresi gli inibitori del proteasoma e gli agenti immunomodulatori, hanno prognosi infausta e poche opzioni di trattamento successive (25).

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1.        Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab (DARA) + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTd) vs VTd in transplant-eligible (TE) newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): CASSIOPEIA Part 1 results. Presented at Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA, 31 May – 4 June 2019: abstract 8003.
2.        Avet-Loiseau H, Moreau P, Attal M, et al. Efficacy of daratumumab (DARA) + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTd) in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma (TE NDMM) based on minimal residual disease (MRD) status: analysis of the CASSIOPEIA trial. Presented at Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA, 31 May – 4 June 2019: abstract 8017.
3.        European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics, January 2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf Last accessed May 2019.
4.        ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Last accessed May 2019.
5.        Sanchez L, et al. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016 Jun 30;9(1):51. doi: 10.1186/s13045-016-0283-0.
6.        Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.
7.        ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Last accessed May 2019.
8.        ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Last accessed May 2019.
9.        ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Last accessed May 2019.
10.      ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Last accessed May 2019.
11.      ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Last accessed May 2019.
12.      ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Last accessed May 2019.
13.      ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Last accessed May 2019.
14.      ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Last accessed May 2019.
15.      ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Last accessed May 2019.
16.      Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab Last accessed May 2019.
17.      American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed May 2019.
18.      GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Last accessed May 2019.
19.      De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.
20.      Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.
21.      National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245 Last accessed May 2019.
22.      Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.
23.      National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866 Last accessed May 2019.
24.      American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Last accessed May 2019.
25.      Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.