Due generici per epilessia e colesterolo curano il tumore

Due farmaci generici, normalmente utilizzati per contrastare il colesterolo in eccesso e un antiepilettico, combinati insieme con un antitumorale, sembrano dare risposte più che soddisfacenti nei pazienti affetti da carcinoma alla prostata. A scoprirlo è uno studio condotto dal gruppo di Ricerca Sperimentale dell’Istituto dei tumori Pascale di Napoli, diretto da Alfredo Budillon. Ad avvalorarne la veridicità scientifica la pubblicazione online sulla prestigiosa rivista Journal of Experimental&ClinicalCancerResearch.

Nonostante l'introduzione di diversi nuovi approcci terapeutici che hanno migliorato la sopravvivenza, il cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatica (mCRPC) rimane una malattia incurabile. Qui segnaliamo l'interazione sinergica antitumore tra due farmaci ben noti utilizzati per anni nella pratica clinica, l'agente antieepiletico con l'attività inibitoria della deacetilase istone e l'agente di abbassamento del colesterolo simvastatina, nei modelli mCRPC.

Metodi

L'effetto sinergico antitumore è stato valutato su PC3, 22Rv1, DU145, DU145R80, linee cellulari del cancro alla prostata LNCaP e cellule EPN normali epiteliali della prostata, calcolando l'indice di combinazione (CI), l'attivazione del caspaso 3/7 e i saggi di formazione delle colonie, nonché sugli sferoidi tumorali e microtetisse con luminescenza 3D-cellule viascibili. Il compartimento delle cellule staminali tumorali (CSC) è stato studiato valutando marcatori specifici da RT-PCR, gonfiore occidentale e citometria di flusso, nonché limitando l'analisi della diluizione. Il contenuto di colesterolo è stato valutato 1H-NMR. La sovraespressione di YAP di tipo selvatico e YAP5SA costitutivamente attiva sono state ottenute mediante trasfezione a base di lipofectamina e valutate da immunofluorescenza, gonfiore occidentale e RT-PCR. 22Rv1 R_39 resistenti al docetaxel sono state selezionate mediante esposizione graduale all'aumento delle concentrazioni di farmaci. Esperimenti in vivo sono stati eseguiti su modelli di xenotrapianto di cellule resistenti ateo DU145R80, 22Rv1 parentali e docetaxel, in topi atimici.

Risultati

Abbiamo dimostrato la capacità dell'approccio combinato di indirizzare il compartimento CSC con un nuovo meccanismo molecolare basato sull'inibizione dell'oncogene YAP tramite modulazione simultanea del percorso mevalonato e dell'AMPK. Poiché sia i CSC che l'attivazione YAP sono stati associati alla chemio-resistenza, abbiamo testato se l'approccio combinato può potenziare il docetaxel, uno standard di cura nel trattamento mCRCP. Infatti, abbiamo dimostrato, sia in vitro che in vivo, la capacità della combinazione acido valproico/simvastatina di sensibilizzare le cellule mCRPC al docetaxel e di ripristinare la resistenza del docetaxel, mediante la modulazione del percorso/asse YAP.

Conclusione

Nel complesso, la progressione di mCRPC e la resistenza terapeutica guidata dai CSC tramite YAP, possono essere affrontate dal riutilizzo combinato di due farmaci generici e sicuri, un approccio che garantisce un ulteriore sviluppo clinico in questa malattia.

I ricercatori

“Si tratta di una innovativa combinazione farmacologica antitumorale per il carcinoma prostatico – spiega Budillon – e sta nella capacità di due farmaci generici, normalmente utilizzati per altre indicazioni, come l’acido valproico, antiepilettico e la simvastatina, un farmaco impiegato per contrastare l’eccesso di colesterolo,  di controllare la crescita tumorale e potenziare l’effetto del docetaxel, un farmaco ampiamente utilizzato nel carcinoma prostatico. Lo studio dimostra, in particolare, la capacità di questa originale associazione farmacologica, di colpire con efficacia le cosiddette cellule tumorali staminali che nell’ambito del tumore alimentano con efficacia la crescita e soprattutto la resistenza ai trattamenti”.

Il gruppo di ricerca del Pascale ha anche identificato il meccanismo molecolare alla base di questo effetto, rappresentato dalla capacità della combinazione acido valproico/simvastatina di bloccare l’azione dell’oncogene YAP, una proteina la cui attivazione è alla base della sopravvivenza delle cellule tumorali staminali dei tumori prostatici ma anche in altri tumori e, non a caso, l’equipe di Budillon sta sperimentando questa associazione anche in altri modelli tumorali.  Lo studio vede come primo autore la ricercatrice Federica Iannelli e coinvolge molti giovani ricercatori dell’Istituto dei laboratori della sede di Napoli e di quelli della sede di Mercogliano, oltre  alla dirigente biologo Francesca Bruzzese.

Il prossimo obiettivo è avviare uno studio clinico con la nuova combinazione farmacologica in pazienti con carcinoma prostatico metastatico; un obiettivo concreto e realizzabile in tempi rapidi dal momento che i due farmaci, per altro utilizzati nello studio a dosaggi paragonabili a quelli normalmente impiegati per le indicazioni terapeutiche originali (epilessia, anticolesterolo), sono da anni utilizzati nella pratica clinica.  “Al Pascale sono in corso  – conferma il direttore scientifico, Gerardo Botti –  altri due studi clinici che impiegano l’acido valproico, entrambi nati sulla base di studi preclinici effettuati nei nostri laboratori e finanziati dal Ministero della Salute: lo studio V-SHORT in associazione  a chemio e radioterapia pre-operatoria nei tumori del retto e lo studio Revolution, in associazione a chemioterapia nei tumori del colon”. “Quest’anno nonostante il Covid l’Istituto non si è mai fermato –  dichiara il direttore generale del Pascale Attilio Bianchi – con l’assistenza, sono proseguite anche le attività di ricerca e mi piace sottolineare come questo studio, così come molti studi pubblicati negli ultimi mesi, hanno visto protagonisti i nostri giovani ricercatori, che proprio a inizio anno abbiamo stabilizzato”.

fonte: Journal of Experimental&ClinicalCancerResearch