Risposte metaboliche e acclimatazione al freddo nei pazienti con diabete di tipo 2

È stato precedentemente dimostrato che una lieve acclimatazione al freddo per 10 giorni migliora notevolmente la sensibilità all'insulina nei pazienti con diabete di tipo 2. Qui mostriamo in uno studio di intervento a braccio singolo (Trialregister.nl ID: NL4469 / NTR5711) in nove pazienti con diabete di tipo 2 che dieci giorni di lieve acclimatazione al freddo (16-17 ° C) in cui sono stati prevenuti brividi evidenti e osservabili, non determina un miglioramento della sensibilità all'insulina, del glucosio postprandiale e del metabolismo lipidico o del contenuto lipidico intraepatico e si traduce solo in lievi effetti sull'ossidazione dei grassi a digiuno notturno, sul dispendio energetico postprandiale e sull'indice di aumento aortico.

I tassi di mortalità nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sono circa il doppio rispetto agli individui senza T2DM e possono essere principalmente attribuiti a un aumentato rischio di malattie coronariche. Nell'ultimo decennio, l'esposizione al freddo come strumento per alleviare la resistenza all'insulina ha attirato molto interesse scientifico. Al giorno d'oggi, c'è poca richiesta per il corpo umano di adattarsi a temperature più fredde, poiché oggigiorno gli esseri umani trascorrono la maggior parte del loro tempo in un ambiente interno ben controllato con temperature ottimali all'interno della zona termoneutrale del corpo. La reazione fisiologica del corpo umano all'esposizione al freddo include simultaneamente (1) risposte isolanti mediante vasocostrizione periferica e (2) un aumento del tasso metabolico mediante termogenesi da brividi (ST) e / o termogenesi senza brividi (NST). È stato dimostrato che durante l'esposizione quotidiana al freddo negli esseri umani, i brividi diminuiscono gradualmente entro 10-20 giorni, mentre il relativo aumento del tasso metabolico rimane a un livello stabile. Ciò indica che si verifica l'acclimatazione al freddo e che ST può essere sostituito da NST. Sia il tessuto adiposo bruno (BAT) che il muscolo scheletrico sono stati identificati come contributori dell'NST.

È stato dimostrato che l'acclimatazione al freddo promuove la sensibilità all'insulina negli esseri umani, originariamente attribuita all'aumento dell'attività delle BAT. La ricerca condotta all'interno del nostro gruppo, tuttavia, ha dimostrato che 10 giorni di acclimatazione al freddo (14-15 ° C) hanno notevolmente migliorato la sensibilità all'insulina del muscolo scheletrico del 43% nei pazienti con diabete di tipo 2, un miglioramento che è paragonabile all'effetto osservato dopo allenamento fisico a lungo termini. È interessante notare che il miglioramento della sensibilità all'insulina indotto dal freddo non ha avuto origine dall'attivazione delle BAT ma è stato associato ad una maggiore traslocazione di GLUT4 nel muscolo scheletrico.

L'esposizione al freddo può anche influire su altri aspetti della salute metabolica, come il metabolismo postprandiale. Oltre all'iperglicemia, la dislipidemia è un'anomalia metabolica comune nei pazienti con T2DM. È interessante notare che gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione dei lipidi postprandiali in seguito a prolungata esposizione al freddo. Inoltre, una riduzione postprandiale dell'ipertrigliceridemia negli individui umani è stata associata alla BAT. L'abbassamento dell'iperglicemia postprandiale e dell'ipertrigliceridemia è clinicamente rilevante poiché alti livelli di glucosio plasmatico e trigliceridi possono causare danni alla parete vascolare inducendo una funzione vascolare compromessa, che causa lo sviluppo della placca aterosclerotica che può portare a eventi di malattie cardiovascolari. Tuttavia, l'effetto dell'esposizione al freddo su questi marcatori di rischio cardiovascolare non è stato ancora studiato negli esseri umani.

Pertanto, abbiamo principalmente mirato a studiare l'effetto di 10 giorni di lieve acclimatazione al freddo senza brividi evidenti in pazienti in sovrappeso e obesi con T2DM sul metabolismo del glucosio e dei lipidi postprandiale e sui marcatori di rischio cardiovascolare. In secondo luogo, abbiamo studiato se un periodo di acclimatazione al freddo mite di dieci giorni influisce sulla sensibilità all'insulina e, in tal caso, se questo effetto si mantiene per altri 10 giorni a temperatura ambiente. Dati i risultati precedenti sul muscolo scheletrico, abbiamo anche mirato a indagare se gli effetti dell'esposizione al freddo possono essere raggiunti quando viene prevenuta l'attività dei muscoli scheletrici, e quindi abbiamo prestato particolare attenzione per prevenire brividi evidenti e osservabili nei nostri partecipanti. Non mostriamo effetti sul metabolismo del glucosio e dei lipidi postprandiali e solo lievi effetti sull'ossidazione dei grassi a digiuno durante la notte, sul dispendio energetico postprandiale e sull'indice di aumento aortico. Inoltre, non mostriamo effetti sulla sensibilità all'insulina in entrambi i tempi. Non sono stati riportati brividi auto-riportati durante l'acclimatazione al freddo lieve e non abbiamo mostrato alcuna sovraregolazione dell'espressione genica dell'attivazione muscolare o delle vie di contrazione muscolare nel muscolo scheletrico dopo una lieve acclimatazione al freddo.

La temperatura ambiente durante l'acclimatazione al freddo era in media di 16,4 ± 0,30  ° C, che era ~ 1,4  ° C più alta rispetto allo studio precedente di Hanssen et al. La temperatura media della pelle è scesa da 27,5 ± 0,33  ° C a 26,3 ± 0,97  ° C durante il giorno 3. Questo è stato simile al calo della temperatura media della pelle da 27,4 ± 0,80  ° C a 26,4 ± 1,26  ° C il giorno 10. Sensazione termica e termica comfort, valutato tramite scale VAS, non erano significativamente differenti tra il giorno 3 e il giorno 10 di acclimatazione al freddo, come mostrato nella Figura supplementare. Durante le sessioni di acclimatazione al freddo del 3 ° e 10 ° giorno, la temperatura è stata progressivamente percepita più fredda e più fastidiosa nel tempo. I questionari tremanti hanno rivelato che i partecipanti non hanno avuto tremori e solo occasionalmente hanno riportato muscoli tesi. L'intensità dei brividi auto-riferita era inferiore a quella descritta nello studio di Hanssen et al.e non erano differenze significative tra il giorno 3 e il giorno 10 di acclimatazione al freddo.

Metabolismo postprandiale e cinetica dei substrati

I valori dell'area sotto la curva (AUC) totale del test del pasto per glucosio, insulina e trigliceridi non erano significativamente differenti prima e dopo l'acclimatazione al freddo ( p  = 0,43, p  = 0,65 e p  = 0,50, rispettivamente, e tabella supplementare). Inoltre, non sono state osservate differenze significative nell'AUC quando il primo o il secondo pasto del test del pasto sono stati analizzati separatamente. Anche l'area sotto la curva per gli acidi grassi liberi nel plasma non era significativamente diversa prima e dopo 10 giorni di acclimatazione al freddo. Tuttavia, quando il 1 ° e il 2 ° pasto del test del pasto sono stati analizzati separatamente, l'AUC totale per FFA durante il 1 ° pasto era significativamente inferiore dopo l'acclimatazione al freddo (prima: 94228 ± 5115 mmol / l; dopo: 86014 ± 4545 mmol / l, p  = 0,039). Il dispendio energetico totale durante i test dei pasti, calcolato come AUC, era significativamente più alto dopo l'acclimatazione al freddo (prima: 2620 ± 146; dopo: 2752 ± 168 kJ. Sebbene questo elevato dispendio energetico sembrasse essere dovuto principalmente a una maggiore ossidazione del glucosio, le differenze nell'ossidazione del glucosio e dei grassi durante i test dei pasti non erano statisticamente significative

I risultati del test del pasto suggeriscono che l'acclimatazione al freddo può aumentare il dispendio energetico, probabilmente a causa di una maggiore ossidazione dei carboidrati. Per testare ulteriormente questo, abbiamo analizzato l'ossidazione del substrato misurata al mattino del morsetto euglicemico iperinsulinemico. Il dispendio energetico a digiuno notturno all'inizio del clamp euglicemico iperinsulinemico (basale) non è stato influenzato dall'acclimatazione al freddo. Tuttavia, il dispendio energetico durante la fase ad alta insulina era significativamente più alto dopo l'acclimatazione al freddo rispetto a prima (prima di 4,67 ± 0,30 vs. dopo 4,89 ± 0,27 kJ min -1 , p  = 0,03) e questo aumento tendeva a tornare ai livelli basali nel lungo termine (dopo 4,89 ± 0,27 vs. lungo termine 4,67 ± 0,18 kJ min −1 ,p  = 0,10. L'ossidazione dei carboidrati dopo un digiuno notturno era significativamente più alta dopo 10 giorni di acclimatazione al freddo rispetto a prima (prima di 3,76 ± 0,47 vs. dopo 4,97 ± 0,68 μmol kg −1  min −1 , p  <0,01). Inoltre, l'ossidazione dei grassi dopo un digiuno notturno era significativamente inferiore direttamente dopo l'acclimatazione al freddo rispetto a prima (prima di 3,80 ± 0,17 vs. dopo 3,57 ± 0,17 μmol kg −1  min −1 , p  <0,01). Questi effetti sull'ossidazione dei carboidrati e dei grassi non si sono mantenuti a lungo termine. I cambiamenti nell'ossidazione del substrato dopo l'acclimatazione al freddo non sono stati osservati durante l'infusione di insulina.

Non c'era alcuna differenza significativa dopo l'acclimatazione al freddo per l'HDL basale (prima di 1,12 ± 0,12 vs. dopo 1,21 ± 0,08 mmol l −1 , p  = 0,16), LDL (prima di 1,80 ± 0,24 vs. dopo 1,84 ± 0,24 mmol l −1 , p  = 0,82) o colesterolo totale (prima di 3,57 ± 0,31 vs. dopo 3,76 ± 0,31 mmol l −1 , p  = 0,16).

Funzione vascolare

AIxHR75, un marker indiretto di rigidità arteriosa, è stato significativamente migliorato dopo 10 giorni di acclimatazione al freddo misurati a digiuno notturno (prima di T0 22,57 ± 1,36% vs. dopo T0 19,84 ± 1,96%, p  = 0,03. Prima dell'acclimatazione al freddo, AIxHR75 tendeva a diminuire dopo l'ingestione del primo pasto (T120) e questo effetto indotto dal pasto diventava significativo dopo il secondo pasto (T300). Non sono stati osservati effetti del pasto statisticamente significativi su AIxHR75 dopo l'acclimatazione al freddo (prima di T120 15,63 ± 2,80% vs. dopo T120 18,26 ± 1,67% p  = 0,50 e prima di T300 14,94 ± 2,55% vs. dopo T300 16,33 ± 2,70% p  = 0,82). Anche le variazioni postprandiali di AIxHR75 non erano significativamente diverse prima e dopo l'acclimatazione al freddo (prima delta 120 −6,94 ± 2,31 vs. dopo delta 120 −1,58 ± 1,96, p  = 0,16, prima delta 300 −7,63 ± 1,83 vs. dopo delta 300 −3,51 ± 1,91, p  = 0,30). L'attuale tecnica gold standard non invasiva per misurare la rigidità arteriosa (PWV c-f ), tuttavia, non è stata influenzata dall'acclimatazione al freddo a digiuno notturno PWV c-f (prima di T0 12,36 ± 0,61 vs. dopo T0 11,99 ± 0,57, p  = 0,36). Come previsto, non sono stati osservati effetti indotti dai pasti  Infine, 10 giorni di lieve acclimatazione freddo non ha influenzato significativamente digiuno diametro del vaso retinico, come la larghezza arteriolare (prima 120.83 ± 7.48 micron vs dopo 120.52 ± 7,89 um, p  = 0,95), larghezza venulare (prima 209.19 ± 10.73 um vs. dopo 207,17 ± 10,07 μm, p  = 0,23) e il rapporto arteriolare-venulare (prima di 0,58 ± 0,02 vs. dopo 0,58 ± 0,02, p  = 0,84) non è cambiato.

Contenuto di grasso nel fegato

Poiché abbiamo ipotizzato che una lieve acclimatazione al freddo possa influenzare il metabolismo lipidico postprandiale, abbiamo anche studiato se una lieve acclimatazione al freddo influisce sul contenuto di grasso del fegato. Tuttavia, il contenuto di grasso nel fegato non era diverso prima e subito dopo una lieve acclimatazione al freddo (prima di 6,1 ± 4,3 contro il 7,0 ± 4,0%, p  = 0,22, n  = 8)

Sensibilità all'insulina

In precedenza abbiamo dimostrato che una lieve acclimatazione al freddo migliora la sensibilità all'insulina quando misurata direttamente dopo 10 giorni di acclimatazione al freddo. Qui, abbiamo mirato a indagare se questo aumento della sensibilità all'insulina sarebbe stato mantenuto per 10 giorni dopo la cessazione dell'intervento di acclimatazione al freddo. I livelli plasmatici di insulina durante la fase di alta insulina del clamp euglicemico iperinsulinemico erano significativamente differenti tra i giorni del test ( p  = 0,02) con valori significativamente più alti direttamente dopo l'acclimatazione al freddo rispetto a prima dell'acclimatazione al freddo ( p  = 0,02), e quindi abbiamo calcolato il Si come misura della sensibilità all'insulina. Tuttavia, l'assorbimento di glucosio stimolato dall'insulina di tutto il corpo (Rd glucosio alto insulina meno basale) corretto per i livelli di insulina plasmatica (Si), non era diverso prima e direttamente dopo l'acclimatazione al freddo né a lungo termine ( p  = 0,53). Anche la sensibilità all'insulina epatica durante la fase di bassa insulina non è stata influenzata dall'acclimatazione al freddo ( p  = 0,28), tuttavia durante la fase di alta insulina, la soppressione dell'EGP era significativamente inferiore direttamente dopo l'acclimatazione al freddo rispetto a prima e a lungo termine ( prima dell'88,06 ± 7,00% rispetto a dopo il 77,60 ± 7,45% rispetto a lungo termine 88,39 ± 3,44%, p = 0,04). HbA1c, un marker dell'omeostasi del glucosio a lungo termine, non era diverso prima dell'acclimatazione al freddo rispetto a 2 mesi dopo l'acclimatazione al freddo (prima del 7,3 ± 0,3% contro 2 mesi dopo 7,2 ± 0,3%, p  = 0,71).

Traslocazione del muscolo scheletrico GLUT4

La mancanza di effetto di una lieve acclimatazione al freddo senza una visibile, palese oscillazione sulla sensibilità all'insulina contrasta con il nostro studio precedente, in cui abbiamo scoperto che l'aumento della sensibilità all'insulina in caso di lieve acclimatazione al freddo era dovuta a una maggiore traslocazione di GLUT4 nel muscolo scheletrico . Coerentemente con la mancanza di effetto di una lieve acclimatazione al freddo sulla sensibilità all'insulina nello studio corrente, l'intensità di GLUT4 alla membrana misurata nelle biopsie muscolari prese nella condizione non stimolata da insulina, non è stata influenzata da una lieve acclimatazione al freddo (prima di 27,37 ± 3,05 vs . dopo 27,63 ± 2,28 vs. lungo termine 27,61 ± 3,30 unità arb., p  = 0,77, n  = 7). Anche l'intensità citosolica di GLUT4 non è stata modificata (prima di 20,21 ± 1,89 vs. dopo 20,71 ± 1,33 vs. 20,46 ± 1,90 unità arb. A lungo termine, p  = 0,96).

Marcatori di brividi muscolari scheletrici

Poiché non siamo riusciti a replicare i nostri effetti positivi precedentemente riportati di lieve acclimatazione al freddo sulla sensibilità all'insulina e sulla traslocazione di GLUT4, abbiamo deciso di indagare se l'assenza di brividi evidenti e osservabili nello studio attuale potesse essere alla base di questo fenomeno. Rispetto al nostro precedente studio, vediamo una netta mancanza di brividi auto-riferiti. Poiché non abbiamo eseguito l'elettromiografia (EMG), né nello studio precedente né in quello attuale, abbiamo successivamente studiato se un certo grado di attivazione del muscolo scheletrico può essere alla base degli effetti benefici sulla sensibilità all'insulina osservati nel nostro studio precedente. A tal fine, abbiamo misurato le trascrizioni di diversi geni selezionati sulla base di analisi di microarray precedentemente eseguite nel muscolo scheletrico derivate dal nostro precedente studio sull'acclimatazione al freddo  e da uno studio sull'intervento di esercizio. Sulla base di questi dati di matrice, abbiamo selezionato geni correlati alla contrazione muscolare e alla matrice extracellulare. Sulla base della mappa del calore, che mostra l'espressione dei geni selezionati nel precedente e nell'attuale studio sull'acclimatazione al freddo mite, è stato possibile osservare una chiara sovraregolazione in questi geni nello studio originale sull'acclimatazione al freddo di Hanssen et al., mentre questo pattern di espressione era completamente assente nello studio corrente. Più in dettaglio, actina muscolare liscia (ACTC1), subunità alfa e delta del recettore muscolare dell'acetilcolina (CHRNA1, CHRND), collagene alfa-1 di tipo 1 (COL1A1), catena pesante della miosina muscolare scheletrica 3 (MYH3) e legame della miosina proteina H (MYBPH) erano più alte nello studio di acclimatazione al freddo di Hanssen et al.rispetto al nostro studio attuale. Anche il dominio della bobina a spirale contenente la proteina 80 (CCDC80) e la proteina 1 (IGFN1) contenente i domini simili a immunoglobuline e fibronectina di tipo III ha mostrato tendenze ad aumentare nello studio di acclimatazione al freddo di Hanssen et al.rispetto al nostro studio attuale.

Discussione

Precedenti studi sull'acclimatazione al freddo negli esseri umani hanno dimostrato un potenziale per il trattamento dell'obesità e del T2DM attraverso un aumento del dispendio energetico  e la sensibilità all'insulina, agendo attraverso il tessuto adiposo bruno e il muscolo scheletrico. Pertanto abbiamo ipotizzato che un leggero acclimatamento al freddo potrebbe anche essere utile per il metabolismo postprandiale e ridurre il rischio cardiovascolare. A tal fine, abbiamo studiato principalmente gli effetti di dieci giorni di lieve acclimatazione al freddo sui marker di rischio cardiovascolare, inclusi il metabolismo postprandiale del glucosio e dei lipidi e i marker per la rigidità arteriosa. Inoltre, abbiamo studiato gli effetti a lungo termine della lieve acclimatazione al freddo sulla sensibilità all'insulina.

È stato spesso dimostrato che l'esposizione acuta al freddo con e senza brividi aumenta il dispendio energetico, segnalato come un aumento del metabolismo basale. Tuttavia, in linea con altri rapporti precedenti, non abbiamo osservato un aumento del metabolismo basale, misurato in condizioni termoneutrali dopo una lieve acclimatazione al freddo senza tremori evidenti e osservabili. Tuttavia, i nostri risultati mostrano un cambiamento nella selezione del substrato a digiuno dopo una lieve acclimatazione al freddo, con una diminuzione dell'ossidazione dei grassi e un aumento dell'ossidazione dei carboidrati. Inoltre, come riportato anche prima del, il dispendio energetico postprandiale che riflette la termogenesi indotta dalla dieta, era più alto nel test del pasto dopo l'acclimatazione al freddo rispetto al test del pasto prima dell'acclimatazione al freddo. Altre prove suggeriscono che l'esposizione acuta al freddo, ma non l'acclimatazione al freddo, aumenta l'ossidazione del glucosio, l'ossidazione dei grassi e la clearance dei lipidi. In accordo con il lavoro precedente, non abbiamo osservato cambiamenti nei livelli di lipidi plasmatici a digiuno, ossidazione del substrato postprandiale o risposta dei trigliceridi postprandiali. Abbiamo osservato solo una piccola, sebbene significativa diminuzione dei livelli di acidi grassi nel plasma durante la prima fase del test del pasto dopo l'acclimatazione al freddo. Inoltre, non sono stati osservati effetti di lieve acclimatazione al freddo sulla glicemia a digiuno e sui livelli di insulina, in linea con i risultati dopo l'esposizione acuta al freddo. Questi risultati indicano che un lieve acclimatamento al freddo in condizioni in cui si prevengono i brividi evidenti ha solo effetti marginali sul metabolismo del glucosio e dei lipidi postprandiali.

Inoltre, abbiamo osservato un miglioramento significativo nell'indice di aumento aortico, ma PWV c-f non è cambiato. Ciò indica che l'acclimatazione al freddo mite di dieci giorni influisce già sulla resistenza (tono) delle arterie che si riflette in una riduzione dell'AIxHR75. Tuttavia, il periodo del nostro studio era molto probabilmente troppo breve per influenzare la rigidità arteriosa alterando le proprietà strutturali delle pareti arteriose, come misurato da PWV.

Abbiamo precedentemente mostrato effetti marcati dell'acclimatazione al freddo sulla sensibilità all'insulina nei pazienti con T2D. Qui abbiamo mirato a indagare se questi effetti sarebbero stati mantenuti per un periodo di tempo più lungo dopo l'ultima esposizione al freddo. Pertanto, abbiamo eseguito un clamp euglicemico iperinsulinemico prima dell'acclimatazione al freddo, direttamente (1 giorno) dopo l'acclimatazione al freddo e 10 giorni dopo l'ultima esposizione al freddo. Sorprendentemente, non siamo riusciti a replicare l'aumento della sensibilità all'insulina dopo il periodo di acclimatazione al freddo di dieci giorni, e inoltre non sono stati osservati effetti a lungo termine. Dall'aumento della sensibilità all'insulina nel nostro studio precedente è stato molto marcato (aumento del 40%), osservato in tutti i partecipanti, ed è stato accompagnato da marcati aumenti nella traslocazione del GLUT4 muscolare, abbiamo valutato attentamente le differenze tra i due studi. Pertanto, in entrambi gli studi i pazienti con T2DM sono stati esaminati prima e dopo dieci giorni di esposizione al freddo, seguendo un disegno simile. Una differenza tra i due studi era il sesso dei partecipanti allo studio poiché lo studio corrente includeva sia uomini che donne, mentre lo studio precedente includeva solo uomini. Inoltre, sebbene i criteri di inclusione per età e peso corporeo fossero simili in entrambi gli studi, i pazienti con T2DM nello studio corrente erano in media leggermente più anziani (~ 65 vs 60 anni) e leggermente più pesanti (94 vs 92 kg) rispetto al studio precedente. Tuttavia, va notato che nel nostro studio precedente, l'aumento della sensibilità all'insulina è stato molto marcato e osservato in tutti i partecipanti, mentre nello studio in corso la sensibilità all'insulina è stata leggermente aumentata in 4 partecipanti e diminuita in 5 partecipanti, senza differenze nella distribuzione di genere. Pertanto, riteniamo che la mancanza di effetti di un lieve acclimatazione al freddo nello studio corrente non possa essere spiegata dal sesso o da piccole differenze nelle caratteristiche dei partecipanti. Un'altra differenza nell'attuale disegno dello studio è stata l'inclusione di un test del pasto come parametro di esito primario. Questo test del pasto è stato eseguito il giorno successivo all'esposizione al freddo di dieci giorni. Di conseguenza, il clamp euglicemico iperinsulinemico nello studio corrente è stato eseguito tre giorni dopo il test del pasto, con due giorni di esposizione al freddo nel mezzo. Non possiamo quindi escludere un effetto di trascinamento del test del pasto sui risultati del clamp euglicemico iperinsulinemico. Va notato, tuttavia, che anche il metabolismo del glucosio postprandiale misurato durante i test dei pasti che può essere visto come un marker di sensibilità all'insulina, non è stato influenzato dall'acclimatazione al freddo. Un'altra differenza tra i due studi era che nello studio attuale miravamo specificamente a prevenire i brividi. A tal fine, la temperatura ambiente durante l'esposizione al freddo era ~ 1,4 ° C in più rispetto al nostro studio precedente. Inoltre, ai partecipanti sono stati forniti indumenti extra quando si verificava un brivido auto-riferito o osservabile per cercare di prevenire la termogenesi del brivido. Sebbene non abbiamo eseguito l'EMG nello studio corrente, e quindi non possiamo escludere la termogenesi da brividi, la nostra strategia è stata almeno efficace nel prevenire i brividi auto-riferiti e / o le sensazioni di tensione muscolare rispetto al nostro precedente studio, come indicato dal sé -Risegnati questionari tremanti presi durante l'acclimatazione al freddo. Abbiamo precedentemente segnalato che l'aumento della sensibilità all'insulina in seguito ad acclimatazione al freddo era parallelo a un marcato aumento della traslocazione di GLUT4 a digiuno notturno (quindi in assenza di livelli elevati di insulina). Classicamente, questo aumento di GLUT4 nella celmembrana in assenza di stimolazione insulinica è attribuito alla contrazione muscolare, necessaria per i brividi o per aumentare la tensione muscolare. Coerentemente con la mancanza di effetto dell'acclimatazione al freddo lieve sulla sensibilità all'insulina, nello studio attuale non è stato riscontrato alcun effetto dell'acclimatazione al freddo sulla traslocazione di GLUT4. Per indagare ulteriormente sui possibili effetti dei brividi e dell'attivazione dei muscoli scheletrici che potremmo aver perso nel nostro precedente studio, abbiamo eseguito analisi di espressione genica in biopsie del muscolo scheletrico ottenute prima e direttamente dopo l'acclimatazione al freddo in entrambi gli studi. I geni che abbiamo misurato sono stati selezionati da un confronto dei dati di micro-array ottenuti nelle biopsie del muscolo scheletrico prese dopo una lieve esposizione al freddo e dopo uno studio di allenamento fisico. I risultati di tale analisi comparativa del trascrittoma hanno rivelato che l'acclimatazione al freddo e l'allenamento fisico hanno effetti sovrapposti sull'espressione genica nel muscolo scheletrico umano, ma sorprendentemente questi geni sovrapposti sono designati per percorsi correlati alle vie di contrazione del muscolo scheletrico piuttosto che alle vie metaboliche. È interessante notare che, quando abbiamo misurato l'espressione dell'mRNA di questi geni selezionati nello studio corrente, non abbiamo osservato alcun effetto di lieve acclimatazione al freddo, in contrasto con il nostro studio precedente . È interessante notare che tutti i precedenti studi pubblicati che hanno osservato miglioramenti nella sensibilità all'insulina dopo l'acclimatazione al freddo, includevano almeno alcuni giorni in cui si sono verificati brividi (lievi). Presi insieme, i risultati riportati qui e in letteratura suggeriscono che una qualche forma lieve di contrazione muscolare o attivazione muscolare durante l'acclimatazione al freddo è necessaria per attivare effetti benefici sulla sensibilità all'insulina del muscolo scheletrico.

In conclusione, mostriamo qui che un periodo di acclimatazione al freddo di dieci giorni a 16-17 ° C non induce miglioramenti metabolici né riduce i marker di rischio cardiovascolare negli uomini e nelle donne obesi con T2DM. La mancanza di effetti nel presente studio è probabilmente dovuta all'assenza di un livello sufficiente di attivazione dei muscoli scheletrici durante l'esposizione al freddo rispetto agli studi precedenti. Pertanto, ulteriori ricerche potrebbero concentrarsi sul livello minimo di attivazione dei muscoli scheletrici durante l'esposizione al freddo che è necessario per tradursi in effetti benefici sulla salute metabolica dopo una lieve acclimatazione al freddo. Inoltre, i nostri risultati possono anche suggerire il potenziale della termogenesi (lieve) di brividi sulla salute metabolica, ma sono necessari studi futuri per indagare se attacchi ripetuti di brividi possono portare a effetti sulla salute metabolica a lungo termine.

fonte: Nature communication