Nuovi risultati favorevoli in fase 3 per orforglipron, primo GLP-1 orale di Lilly: riduzione dell’emoglobina glicata e perdita di peso

Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) ha annunciato oggi i risultati completi dello studio ACHIEVE-1, una sperimentazione clinica di Fase 3 volta a valutare la sicurezza e l’efficacia di orforglipron, primo GLP-1 orale di Lilly, rispetto al placebo in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato mediante dieta ed esercizio fisico. Orforglipron è il primo farmaco orale non peptidico agonista del recettore del GLP-1 RA (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist) ad aver completato con successo uno studio di Fase 3.

I dati dettagliati dello studio ACHIEVE-1 confermano i dati positivi già comunicati ad aprile nei topline results dello studio.

Alla quarantesima settimana, tutti e tre i dosaggi di orforglipron (3 mg, 12 mg, 36 mg) hanno raggiunto l’endpoint primario, dimostrando una riduzione dell’emoglobina glicata superiore rispetto al placebo. Ai dati già noti si aggiunge l’evidenza della velocità di azione di orforglipron nella riduzione dell’emoglobina glicata. Inoltre, le dosi di 12 mg e 36 mg hanno mostrato riduzioni clinicamente e statisticamente significative del peso corporeo rispetto al placebo. Nello studio, orforglipron ha presentato un profilo di sicurezza simile a quello della classe GLP-1e gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati di tipo gastrointestinale.

Grazie a questi risultati, presentati nell’ambito dell’85ª edizione delle Scientific Sessions dell’American Diabetes Association (ADA) 2025, orforglipron, che può essere assunto senza restrizioni su cibo e acqua, si presenta come opzione terapeutica importante per i pazienti che preferiscono la formulazione orale. Orforglipron ha infatti raggiunto l’endpoint primario di riduzione dell’emoglobina glicata superiore rispetto al placebo alla quarantesima settimana, con una diminuzione compresa tra l’1,3% e l’1,6% rispetto a un valore basale dell’8,0%, secondo l’estimand (obiettivo) di efficacia.¹ Tra gli endpoint secondari chiave, fino al 76,2% dei partecipanti trattati con orforglipron ha raggiunto il target terapeutico definito dall’ADA di emoglobina glicata <7%, il 66,0% ha raggiunto un valore di emoglobina glicata ≤6,5% e il 25,8% ha ottenuto un valore <5,7%, riconosciuto come valore nella norma. ²;³ I miglioramenti nei livelli di emoglobina glicata sono stati osservati già a partire dalla quarta settimana e sono stati accompagnati da riduzioni analoghe della glicemia a digiuno.

In un altro endpoint secondario chiave, i partecipanti che hanno assunto la dose più elevata di orforglipron hanno registrato una perdita media di peso pari a 7,9% (16,0 libbre). Sebbene nello studio ACHIEVE-1 non si sia osservato un plateau nella perdita di peso, ci aspettiamo che studi di durata più estesa, come quelli del programma ATTAIN, potranno fornire una valutazione completa della sicurezza e dell’efficacia di orforglipron per il trattamento dell’obesità.

«Lo studio ACHIEVE-1 ha dimostrato che orforglipron, una nuova piccola molecola agonista del recettore GLP-1 orale, ha ottenuto riduzioni clinicamente significative dell’emoglobina glicata e del peso corporeo nell’arco di 40 settimane in adulti con diabete di tipo 2 – ha dichiarato il Dr. Julio Rosenstock, consulente scientifico senior presso Velocity Clinical Research al Medical City Dallas, professore clinico di medicina alla University of Texas Southwestern Medical Center e ricercatore responsabile dello studio – Il miglioramento glicemico precoce, osservabile già dopo quattro settimane, rafforza il potenziale terapeutico di orforglipron come trattamento orale efficace a base di GLP-1 per l’intervento nelle fasi iniziali del diabete di tipo 2. ».

Risultati Completi
			Orforglipron 3 mg		Orforglipron 12 mg	Orforglipron 36 mg	Placebo
Endpoint Primario
Riduzione dell’emoglobina glicata (A1C) rispetto al valore basale dell’8,0%¹	Efficacia Stimata	1.3%		1.6%		1.5%	0.1%
	Estimand del regime terapeutico⁴	1.2%		1.5%		1.5%	0.4%
Endpoint Secondario Chiave
Riduzione percentuale del peso corporeo rispetto al valore basale di 90,2 kg (198,9 libbre) i,iii	Efficacia Stimata	4.7%		6.1%		7.9%	1.6%
	Estimand del regime terapeutico	4.5%		5.8%		7.6%	1.7%
Riduzione del peso corporeo rispetto al valore basale di 90,2 kg (198,9 libbre) i,iii	Efficacia Stimata	4.4 kg (9.7 Ibs)		5.5kg (12.2 Ibs)		7.3kg (16.1 Ibs)	1.3kg (2.9 Ibs)
	Estimand del regime terapeutico	4.2kg (9.3 Ibs)		5.2kg (11.5 Ibs)		7.2kg (15.8 Ibs)	1.5 kg (3.4 Ibs)
Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto un valore di A1C <7%i	Efficacia Stimata	72.9%		76.2%		74.9%	28.0%
	Estimand del regime terapeutico	68.1%		72.9%		72.7%	33.0%
Percentuale dei partecipanti che ha raggiunto A1C ≤6.5%i, ii	Efficacia Stimata	61.5%		62.3%		66.0%	13.5%
	Estimand del regime terapeutico	56.9%		58.1%		61.9%	14.9%
Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto un valore di A1C <5.7%iii	Efficacia Stimata	17.7%		25.8%		23.9%	3.8%
	Estimand del regime terapeutico	16.8%		23.9%		21.5%	3.8%
Riduzione della glicemia sierica a digiuno rispetto al valore basale di 147,5 mg/dLi	Efficacia Stimata	30.6 mg/dL		37.4 mg/dL		37.8 mg/dL	1.1 mg/dL
	Estimand del regime terapeutico	30.7 mg/dL		36.5 mg/dL		34.7 mg/dL	10.8 mg/dL

1. • Il test di superiorità è stato corretto per la molteplicità.
   • I dati completi relativi a tutti gli endpoint secondari chiave sono disponibili nella pubblicazione.
   • La percentuale di partecipanti che ha raggiunto un valore di emoglobina glicata (A1C) <5,7% con tutti i dosaggi di orforglipron e i dati relativi al peso corporeo per la dose da 3 mg non sono stati controllati per l’errore di tipo 1.

«I nuovi dati pubblicati dello studio ACHIEVE-1 posizionano orforglipron come un’importante opzione terapeutica per i pazienti che preferiscono farmaci orali rispetto a quelli iniettabili, anche grazie alla possibilità di assumerlo senza restrizioni nell’assunzione di cibo o acqua – ha dichiarato Elias Khalil, presidente e CEO dell’Italy Hub di Lilly, – Questa compressa a somministrazione quotidiana, si sta dimostrando in grado di offrire una riduzione clinicamente rilevante dell’emoglobina glicata e del peso corporeo, con un profilo di sicurezza simile a quello delle terapie GLP-1 iniettabili. Mentre attendiamo con interesse gli ulteriori risultati del programma ACHIEVE, accogliamo con orgoglio questo nuovo capitolo dell’impegno di Lilly nell’area del diabete e continuiamo a lavorare per rendere disponibile presto questa opzione terapeutica ai pazienti italiani».

Il profilo di sicurezza complessivo di orforglipron nello studio ACHIEVE-1 è risultato coerente con quello già consolidato della classe GLP-1. Gli eventi avversi più comuni tra i partecipanti trattati con orforglipron (rispettivamente alle dosi di 3 mg, 12 mg e 36 mg) sono stati: diarrea (19%, 21% e 26%) rispetto al 9% con placebo, nausea (13%, 18% e 16%) rispetto al 2% con placebo, dispepsia (11%, 20% e 15%) rispetto al 7% con placebo, stitichezza (8%, 17% e 14%) rispetto al 4% con placebo, e vomito (5%, 7% e 14%) rispetto all’1% con placebo. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati generalmente di entità lieve o moderata e si sono verificati principalmente durante la fase di aumento graduale del dosaggio. I tassi complessivi di interruzione del trattamento dovuti a eventi avversi sono stati del 6% per la dose da 3 mg, del 4% per quella da 12 mg e dell’8% per quella da 36 mg, contro l’1% nel gruppo placebo. Non sono stati rilevati segnali di tossicità epatica. Nel corso dell’anno, Lilly prevede di presentare i risultati principali degli studi ACHIEVE-2, che confronta orforglipron con dapagliflozin, e ACHIEVE-3, che lo confronta con semaglutide orale, entrambi condotti su adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina. I risultati degli studi ATTAIN-1 e ATTAIN-2, che valutano orforglipron per la gestione del peso, saranno presentati nel terzo trimestre dell’anno. 　

Informazioni su orforglipron

Orforglipron è un agonista del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1 RA) orale, piccola molecola (non peptidico), in fase sperimentale, somministrabile una volta al giorno senza restrizioni riguardo al cibo o all’assunzione di liquidi. ⁵ Orforglipron è stato scoperto da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e concesso in licenza a Lilly nel 2018. I dati farmacologici preclinici relativi alla molecola sono stati pubblicati congiuntamente da Chugai e Lilly. ⁶ Lilly sta conducendo studi clinici di Fase 3 su orforglipron per il trattamento del diabete di tipo 2 e per la gestione del peso in adulti con obesità o sovrappeso associato ad almeno una patologia correlata al peso. Il farmaco è inoltre oggetto di studio come potenziale trattamento per l’apnea ostruttiva del sonno e per l’ipertensione in adulti con obesità.

Informazioni su ACHIEVE-1 e sul programma clinico ACHIEVE

ACHIEVE-1 (NCT05971940) è uno studio di Fase 3, della durata di 40 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che confronta l’efficacia e la sicurezza di orforglipron 3 mg, 12 mg e 36 mg in monoterapia rispetto a placebo, in adulti con diabete di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato attraverso sola dieta ed esercizio fisico. Lo studio ha randomizzato 559 partecipanti negli Stati Uniti, in Cina, India, Giappone e Messico, con un rapporto 1:1:1:1 per ricevere orforglipron 3 mg, 12 mg, 36 mg oppure placebo. L’obiettivo primario dello studio era dimostrare che orforglipron (3 mg, 12 mg, 36 mg) fosse superiore rispetto a placebo nella riduzione dell’emoglobina glicata dal basale dopo 40 settimane, in persone con diabete di tipo 2 che non avevano assunto alcun farmaco antidiabetico per almeno 90 giorni prima della visita 1 e che non avevano mai ricevuto terapia insulinica. I partecipanti presentavano un valore di HbA1C compreso tra ≥7,0% e ≤9,5% e un indice di massa corporea (BMI) ≥23 kg/m². Tutti i partecipanti ai gruppi di trattamento orforglipron hanno iniziato lo studio con una dose di orforglipron 1 mg una volta al giorno e poi hannoaumentato la dose in un approccio graduale a intervalli di quattro settimane fino alla loro dose finale randomizzata di mantenimento di 3 mg (tramite un passo di 1 mg), 12 mg (per incrementi di 1 mg, 3 mg e 6 mg) o 36 mg (per incrementi di 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg e 24 mg). Non era consentito un dosaggio flessibile.  Il programma di sviluppo clinico globale ACHIEVE fase 3 per orforglipron ha iscritto più di 6.000 persone con diabete di tipo 2 in cinque studi clinici globali. Il programma è iniziato nel 2023 con i risultati previsti per quest'anno e nel 2026.

Riferimenti

1. • L’estimand di efficacia rappresenta l’effetto del trattamento nei partecipanti che hanno aderito al farmaco in studio (con eventuali interruzioni di dose) per 40 settimane, senza iniziare ulteriori farmaci anti-iperglicemizzanti (uso superiore a 14 giorni).
   • American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes — 2020 Abridged for Primary Care Providers. Clinical Diabetes 2020; 38(1):10–38. https://doi.org/10.2337/cd20-as01
   • La percentuale di partecipanti che ha raggiunto un valore di A1C <5,7% in tutti i bracci di trattamento non è stata controllata per l’errore di tipo 1.
   • L’estimand del regime terapeutico rappresenta l’effetto medio stimato del trattamento, indipendentemente dall’interruzione del farmaco o dall’inizio di altri farmaci anti-iperglicemizzanti.
   • Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptide GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819-832. doi: 10.1007/s13300-024-01554-1. Pubblicato online il 24 febbraio 2024. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152.
   • Kawai T, Sun B, Yoshino H, Feng D, Suzuki Y, Fukazawa M, Nagao S, Wainscott DB, Showalter AD, Droz BA, Kobilka TS, Coghlan MP, Willard FS, Kawabe Y, Kobilka BK, Sloop KW. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117(47): 29959–29967. https://doi.org/10.1073/pnas.2014879117 (2020).