Via libera dal CHMP per due nuove indicazioni d’uso di daratumumab in formulazione sottocutanea in Europa

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, annuncia che il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dell’European Medicines Agency (EMA) ha raccomandato di ampliare l'attuale autorizzazione all’immissione in commercio della formulazione sottocutanea (SC) di daratumumab a due nuove indicazioni. Una raccomandazione riguarda l'uso di daratumumab SC in combinazione con ciclofosfamide, bortezomib e desametasone (D-VCd), per il trattamento di pazienti adulti con amiloidosi (AL) sistemica a catena leggera di nuova diagnosi. La seconda è per l'uso di daratumumab SC in combinazione con pomalidomide e desametasone (D-Pd) per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente linea di terapia contenente un inibitore del proteasoma e lenalidomide e che siano refrattari alla lenalidomide, o che abbiano ricevuto almeno due precedenti linee di terapia contenenti lenalidomide e un inibitore del proteasoma e che abbiano mostrato progressione della malattia durante o dopo l’ultima terapia.

Sia l’amiloidosi AL sia il mieloma multiplo recidivato sono malattie del sangue per le quali esistono ancora bisogni di cura insoddisfatti.1,2 L’amiloidosi AL è una malattia rara e potenzialmente mortale dovuta all’accumulo, nei tessuti e negli organi, di una proteina insolubile chiamata amiloide, che ne causa il deterioramento.1,3 I sintomi associati all'amiloidosi AL sono diversi e aspecifici. Questo può portare a un ritardo nella diagnosi con il risultato che per una percentuale di pazienti il trattamento viene iniziato quando lo stato di deterioramento della funzione dell'organo è già avanzato.4,5 In Europa, non ci sono trattamenti approvati per l'amiloidosi AL. Senza trattamento, la prognosi è di 12-18 mesi, e di solo 6 mesi circa nei casi con funzione cardiaca gravemente compromessa.6

Il mieloma multiplo, nonostante i significativi progressi dell'ultimo decennio, rimane un tumore del sangue complesso da trattare, con una gestione della malattia recidivata o refrattaria particolarmente impegnativa. I risultati clinici peggiorano ad ogni ricaduta e la necessità di trattamenti efficaci è cruciale.2,7

"La notizia di oggi è un importante passo avanti, che ci permette di soddisfare le esigenze di trattamento di un numero sempre maggiore di pazienti con queste complesse malattie del sangue. Daratumumab ha giocato un ruolo significativo nel trasformare il panorama del trattamento del mieloma multiplo ed è stato utilizzato per trattare circa 190.000 pazienti dalla sua prima approvazione nel 2016", ha detto Saskia De Haes, Vice President, EMEA Regulatory Affairs, Janssen Pharmaceutica NV. "Non vediamo l'ora di migliorare il nostro impatto sulla cura del mieloma multiplo e portare un contributo importante ai pazienti con amiloidosi AL, area terapeutica in cui la necessità di innovazione è fondamentale".

Il parere positivo del CHMP per l'indicazione dell'amiloidosi AL è supportato dai dati dello studio di fase 3 ANDROMEDA.8 Lo studio ha valutato daratumumab SC in combinazione con VCd, rispetto al solo VCd, un regime di trattamento di comune utilizzo nei pazienti adulti con amiloidosi AL di nuova diagnosi. I pazienti trattati con daratumumab hanno ottenuto un tasso di risposta ematologica completa significativamente più alto rispetto ai pazienti trattati con il solo VCd (53,3 per cento per D-VCd e 18,1 per cento per VCd; P<0,0001). Nel complesso, D-VCd ha mostrato un profilo di sicurezza coerente con quello precedentemente osservato per ciascuno dei farmaci presi singolarmente.8

Il parere positivo del CHMP per daratumumab SC in combinazione con Pd per il trattamento del mieloma multiplo è supportato dai dati dello studio di fase 3 APOLLO condotto in collaborazione con lo European Myeloma Network (EMN)9 Lo studio ha confrontato D-Pd con Pd da solo in 304 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto almeno un precedente regime di trattamento con lenalidomide e un inibitore del proteasoma.9 I risultati mostrano che l'aggiunta di daratumumab ha ridotto significativamente il rischio di progressione o morte del 37 per cento, rispetto al solo Pd (hazard ratio, 0,63; intervallo di confidenza al 95 per cento, 0,47-0,85; P=0,0018).9 La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana per il braccio D-Pd vs. Pd è stata di 12,4 mesi contro 6,9 mesi, rispettivamente.9 I tassi di risposta sono stati significativamente più alti con D-Pd rispetto al solo Pd, compresi i tassi di risposta globale (69 per cento contro 46 per cento), i tassi di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore (51 per cento contro 20 per cento), il tasso di risposta completa (CR) (25 per cento contro 4 per cento) e il tasso di malattia minima residua negativa (9 per cento contro 2 per cento). Il profilo di sicurezza di D-Pd ha dimostrato di essere coerente con i profili noti di daratumumab SC e Pd.9

I risultati più recenti degli studi ANDROMEDA e APOLLO sono stati presentati al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) 2020.8,9

"In Janssen, il nostro obiettivo è quello di migliorare e prolungare la vita dei pazienti, far progredire la ricerca oncologica e, in ultima analisi, fornire cure efficaci", ha detto Craig Tendler, M.D., Vice President, Clinical Development and Global Medical Affairs, Oncology, Janssen Research & Development, LLC. "Stiamo continuando a studiare nuovi usi per daratumumab al fine di aumentare i benefici per i pazienti colpiti d diverse malattie".

Entrambi i pareri positivi saranno ora rivisti dalla Commissione Europea (EC), che ha l’autorità di concedere l’approvazione finale per le indicazioni di utilizzo.

Lo Studio ANDROMEDA5,7
Lo studio ANDROMEDA (NCT03201965) è uno studio di Fase 3 ancora in corso, randomizzato, in aperto, che valuta la sicurezza e l'efficacia di daratumumab SC in combinazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (D-VCd), rispetto al solo VCd, nel trattamento di pazienti con nuova diagnosi di amiloidosi a catena leggera AL. Lo studio include 388 pazienti con nuova diagnosi di amiloidosi AL, con malattia ematologica misurabile e con interessamento di uno o più organi. L'endpoint primario è il tasso complessivo di risposta ematologica completa valutata nella popolazione intent-to-treat (ITT). Gli endpoint secondari includono, tra gli altri, il danno d’organo, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza priva di eventi di danno d’organo, il tasso di risposta d’organo, la sopravvivenza complessiva e il tempo di risposta ematologica.10　

Lo studio APOLLO11
Lo studio APOLLO (NCT01960348) è uno studio multicentrico di Fase 3 ancora in corso, randomizzato, in aperto, che confronta daratumumab sottocute, associato a pomalidomide e desametasone a basso dosaggio verso pomalidomide e desametasone a basso dosaggio in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia con lenalidomide e un inibitore del proteasoma e che hanno una dimostrata progressione di malattia.
Lo studio, che è stato condotto in collaborazione con lo European Myeloma Network, ha arruolato 304 partecipanti.10
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS); gli endpoint secondari includevano i tassi di risposta globale (ORR), la risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore, la risposta completa (CR) o migliore e la durata della risposta. Lo studio rafforza i risultati dello studio di fase 1b EQUULEUS (MMY1001), supportato dall'approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense di D-Pd con daratumumab in somministrazione endovenosa del 2017 per il trattamento del mieloma multiplo recidivato e refrattario.12 Nel novembre 2020, Janssen ha presentato alla FDA statunitense e all'Agenzia europea per i medicinali (EMA) chiedendo l'approvazione della combinazione D-Pd per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario.11

Daratumumab e daratumumab SC
Nell'agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno stipulato un accordo a livello mondiale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab. Dal momento del lancio, si stima che circa 190.000 pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo.13 Daratumumab SC è l’unico anticorpo anti-CD38 autorizzato per essere somministrato sottocute per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo. Daratumumab SC è formulato in combinazione con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20), la tecnologia di rilascio dei farmaci ENHANZE® della Halozyme.
CD38 è una proteina di superfice che è altamente espressa nelle cellule con mieloma multiplo, indipendentemente dallo stato di avanzamento della malattia. Daratumumab SC si lega al CD38 e induce la morte delle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi d'azione immuno-mediati, tra cui citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), nonché attraverso apoptosi, nella quale una serie di molecole portano alla morte della stessa.15
I risultati di nove studi clinici di fase 3, per il trattamento del mieloma multiplo in prima linea e in recidiva e l'amiloidosi a catena leggera (AL) di nuova diagnosi, hanno dimostrato che i regimi a base daratumumab hanno portato ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e/o della sopravvivenza globale.16,17,18,19,20,21,22,23,24 Ulteriori studi sono stati progettati per valutare l'efficacia e la sicurezza di daratumumab SC nel trattamento di altre malattie ematologiche maligne e pre-maligne in cui il CD38 è espresso.25
Per ulteriori informazioni su daratumumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto all'indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_it.pdf.

L’amiloidosi AL
L'amiloidosi a catena leggera (AL) è una malattia ematologica rara e potenzialmente fatale che può portare ad un danno funzionale di più organi.1,3 La malattia si verifica quando frammenti di anticorpi, le catene leggere, prodotti da cellule che si trovano nel midollo osseo, chiamate plasmacellule, si aggregano per formare una sostanza chiamata amiloide. Queste formazioni di amiloide si depositano nei tessuti e negli organi vitali e interferiscono con la normale funzionalità dell'organo, causandone infine il deterioramento.1,3 L'amiloidosi AL è il tipo più comune di amiloidosi sistemica.26 Colpisce frequentemente il cuore, i reni, il tratto digestivo, il fegato e il sistema nervoso.1,3 La diagnosi è spesso tardiva e la prognosi è infausta a causa del coinvolgimento avanzato di molti organi, in particolare di quello cardiaco. Circa 30.000-45.000 pazienti nell'Unione Europea e negli Stati Uniti sono affetti da amiloidosi AL.27

Il mieloma multiplo
Il mieloma multiplo (MM) è un tumore incurabile del sangue che inizia nel midollo osseo ed è caratterizzato da un'eccessiva proliferazione di plasmacellule.28 In Europa, nel 2020 sono state diagnosticate oltre 50.900 persone con MM e sono morti oltre 32.500 pazienti.29 Circa il 50 per cento dei pazienti con nuova diagnosi non sopravvive oltre i cinque anni dopo la diagnosi,30,31 e quasi il 29 per cento dei pazienti con mieloma multiplo muore entro un anno dalla diagnosi.32
Sebbene il trattamento possa portare alla remissione della malattia, sfortunatamente i pazienti possono andare incontro a una recidiva, poiché ad oggi non esiste una cura risolutiva.20 Il mieloma recidivato o refrattario è definito come una malattia che non risponde alla terapia, o che progredisce entro 60 giorni dall'ultima terapia in pazienti che hanno ottenuto una risposta minima (MR) o migliore in un momento precedente alla progressione di malattia.33 Mentre alcuni pazienti con mieloma multiplo non presentano alcun sintomo, la maggior parte riceve una diagnosi proprio a causa dei sintomi che possono includere problemi ossei, anemizzazione, aumento del calcio, problemi renali o infezioni.34 I pazienti che hanno recidive di malattia dopo il trattamento con terapie standard, inclusi inibitori del proteasoma e agenti immunomodulatori, hanno una prognosi sfavorevole e poche opzioni di trattamento disponibili per il controllo della malattia.5

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