La metformina come trattamento per l'infiammazione polmonare da COVID-19

La metformina è un farmaco ipoglicemizzante ampiamente prescritto. È spesso usato come terapia precoce (in combinazione con cambiamenti nella dieta e nello stile di vita) per il diabete di tipo 2, che affligge più di 34 milioni di americani.

La metformina agisce abbassando la produzione di glucosio nel fegato, riducendo i livelli di zucchero nel sangue che, a loro volta, migliorano la risposta del corpo all'insulina. Ma gli scienziati hanno anche notato che la metformina possiede proprietà antinfiammatorie, sebbene la base di questa attività non fosse nota.

In uno studio pubblicato online l'8 giugno 2021 sulla rivista Immunity, un team multi-istituzionale guidato da ricercatori della University of California San Diego School of Medicine ha identificato il meccanismo molecolare per l'attività antinfiammatoria della metformina e, negli studi sui topi, ha scoperto che la metformina previene l'infiammazione polmonare negli animali infetti da SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19.

Nell'ultimo anno, diversi studi clinici retrospettivi avevano riportato che l'uso di metformina da parte di pazienti diabetici e obesi prima del ricovero ospedaliero per COVID-19 era correlato a una riduzione della gravità e della mortalità. Sia il diabete che l'obesità sono fattori di rischio riconosciuti per COVID-19 e sono collegati a esiti più gravi. In particolare, altri farmaci usati per controllare i livelli di zucchero nel sangue non sembrano produrre un effetto simile.

Ma mentre questi studi clinici hanno suggerito che l'attività antinfiammatoria della metformina, piuttosto che l'abbassamento della glicemia, potrebbe essere responsabile della riduzione della gravità e della mortalità da COVID-19, nessuno degli studi ha offerto una spiegazione o ha richiesto ampi studi clinici randomizzati necessari per ottenere risposte conclusive. .

"Gli studi clinici sono stati afflitti da fattori confondenti che hanno reso difficili da raggiungere conclusioni. C'era un certo scetticismo nei loro risultati", ha affermato l'autore dello studio corrispondente Michael Karin, PhD, Distinguished Professor of Pharmacology and Pathology e Ben e Wanda Hildyard Chair for Mitocondrial and Metabolic Diseases alla UC San Diego School of Medicine. "E poiché la metformina è un farmaco non brevettato ea basso costo, c'è poco impulso a condurre sperimentazioni su larga scala, che sono piuttosto costose".

Karin, con la co-autrice senior Elsa Sanchez-Lopez, PhD, un assistente professore presso il Dipartimento di Chirurgia Ortopedica, il borsista post-dottorato Hongxu Xian, PhD e altri, hanno rivolto la loro attenzione a un modello murino di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una condizione pericolosa per la vita in cui i liquidi fuoriescono nei polmoni, rendendo difficile la respirazione e limitando l'apporto di ossigeno agli organi essenziali.

L'ARDS è scatenata da traumi e da infezioni batteriche o virali. È una causa frequente di morte nei pazienti ricoverati con COVID-19. I ricercatori hanno scoperto che la metformina somministrata ai topi prima o dopo l'esposizione all'endotossina batterica, un surrogato della polmonite batterica, ha determinato l'inibizione dell'insorgenza dell'ARDS e la diminuzione dei suoi sintomi. La metformina ha anche prodotto una marcata riduzione della mortalità nei topi con endotossine e ha inibito la produzione di IL-1β e l'assemblaggio dell'inflammasoma all'interno dei macrofagi alveolari, cellule immunitarie presenti nei polmoni.

IL-1β, insieme a IL-6, sono piccole proteine ​​chiamate citochine che causano l'infiammazione come risposta immunitaria precoce. Le loro quantità sono spesso molto elevate nelle persone infette da SARS-CoV-2, creando "tempeste di citochine" in cui il corpo inizia ad attaccare le proprie cellule e i propri tessuti. Sono segni di una risposta immunitaria acuta andata storta.

La produzione di IL-1β dipende da un grande complesso proteico chiamato inflammasoma, la cui presenza nel tessuto polmonare è risultata essere altamente aumentata nei pazienti COVID-19 deceduti, una scoperta fatta dai coautori Moshe Arditi, MD, e Timothy R. Crother , PhD, al Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles.

Lavorando con i colleghi dello Scripps Research Institute, i ricercatori dell'UC San Diego hanno confermato che la metformina ha inibito l'attivazione dell'inflammasoma e ha prevenuto l'infiammazione polmonare indotta da SARS-CoV-2 nei topi.

Gli studi sulle colture cellulari che utilizzano i macrofagi hanno rivelato il meccanismo sottostante mediante il quale la metformina esercita la sua attività antinfiammatoria: ridotta produzione di ATP da parte dei mitocondri. L'ATP è la molecola che i mitocondri usano per immagazzinare energia chimica per le cellule. È essenziale per tutti i processi cellulari, ma la ridotta produzione di ATP nelle cellule epatiche è responsabile dell'effetto ipoglicemizzante della metformina.

Quantità inferiori di ATP nei macrofagi hanno portato all'inibizione della sintesi del DNA mitocondriale, che era stata precedentemente identificata dal laboratorio di Karin come un passaggio critico nell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. Ricerche successive hanno scoperto che l'eliminazione dei mitocondri danneggiati riduce l'attività dell'inflammasoma NLRP3 e riduce l'infiammazione. I ricercatori dell'UC San Diego hanno anche confermato che l'interferenza specifica con la sintesi del DNA mitocondriale nei macrofagi causata dalla rimozione dell'enzima CMPK2 (citidina monofosfato chinasi 2) ha inibito la produzione di IL-1β (ma non IL-6) e ha prevenuto l'insorgenza di ARDS.

"Questi esperimenti suggeriscono fortemente che una migliore somministrazione di metformina o inibitori della CMPK2 nei macrofagi polmonari può fornire nuovi trattamenti per COVID-19 grave e altre forme di ARDS", ha affermato Sanchez Lopez.

Gli autori hanno affermato che i risultati suggeriscono che la metformina potrebbe avere un potenziale terapeutico per il trattamento di una varietà di malattie neurodegenerative e cardiovascolari in cui l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 è un fattore. "L'inibizione dell'attivazione dell'inflammasoma può anche spiegare l'effetto anti-invecchiamento della metformina, mal spiegato", ha detto Karin.