Microbioma, agente antitumorale dall'intestino

Si ritiene che sia coinvolto nello sviluppo di malattie infiammatorie croniche intestinali, che inneschi il diabete, che sia responsabile dell'obesità, anche malattie neurologiche come la sclerosi multipla e il Parkinson potrebbero avere qui le loro cause - per non parlare delle depressioni e dei disturbi autistici. Stiamo parlando del microbioma, la vasta collezione di batteri nell'intestino umano. Si stima che ogni persona porti circa 100 trilioni di cellule batteriche nel proprio tratto digestivo, appartenenti a diverse migliaia di specie. Si ritiene che sia coinvolto nello sviluppo di malattie infiammatorie croniche intestinali, che inneschi il diabete, che sia responsabile dell'obesità, anche malattie neurologiche come la sclerosi multipla e il Parkinson potrebbero avere qui le loro cause - per non parlare delle depressioni e dei disturbi autistici.

Il microbioma è stato al centro della ricerca per 20 anni, da quando una nuova tecnica ha permesso di analizzare questi batteri in modo rapido e preciso: il sequenziamento ad alto rendimento. Da allora, c'è stato un numero crescente di scoperte secondo cui il microbioma, a volte indicato anche come il secondo genoma umano, non è solo di importanza centrale per la digestione, ma influenza anche, se non controlla, almeno un gran numero di funzioni corporee. Il sistema immunitario è menzionato particolarmente frequentemente.

Il microbioma influenza il sistema immunitario

Scienziati delle università di Würzburg e Marburg sono ora riusciti per la prima volta a dimostrare sperimentalmente che i metaboliti batterici sono in grado di aumentare l'attività citotossica di alcune cellule immunitarie e quindi influenzare positivamente l'efficacia delle terapie antitumorali. Idealmente, la composizione delle specie batteriche nel microbioma potrebbe essere utilizzata per controllarne l'influenza sul successo della terapia.

Il team di ricerca ha pubblicato i risultati del suo studio sulla rivista Nature Communications. Responsabile del ritrovamento è stato il dottor Maik Luu, postdoc nel laboratorio del professor Michael Hudecek presso la clinica medica e il policlinico II dell'ospedale universitario di Würzburg. Un altro partecipante è stato il professor Alexander Visekruna dell'Istituto di microbiologia medica e igiene dell'Università Philipps di Marburg, dove Luu ha svolto ricerche prima di trasferirsi a Würzburg.

Gli acidi grassi aumentano l'attività delle cellule killer

"Siamo stati in grado di dimostrare che gli acidi grassi a catena corta butirrato e, in particolare, il pentanoato sono in grado di aumentare l'attività citotossica delle cellule T CD8", Maik Luu descrive il risultato centrale dello studio ora pubblicato. Le cellule T CD8 sono talvolta chiamate anche cellule killer. Come parte del sistema immunitario, è loro compito uccidere specificamente le cellule dannose per l'organismo.

Gli acidi grassi a catena corta, a loro volta, appartengono alla classe più dominante di metaboliti del microbioma intestinale. Da un lato, possono stimolare il metabolismo delle cellule T inducendo regolatori centrali del metabolismo energetico. Dall'altro possono inibire specifici enzimi che regolano l'accessibilità al materiale genetico e quindi l'espressione genica nelle cellule T. In tal modo, inducono cambiamenti epigenetici.

I modelli di tumore solido vengono combattuti in modo più efficace

"Quando gli acidi grassi a catena corta riprogrammano le cellule T CD8, uno dei risultati è un aumento della produzione di molecole pro-infiammatorie e citotossiche", spiega Luu. Nell'esperimento, il trattamento con il pentanoato di acidi grassi ha aumentato la capacità delle cellule T tumore-specifiche di combattere i modelli di tumore solido. "Siamo stati in grado di osservare lo stesso effetto quando combattiamo le cellule tumorali con le cosiddette cellule CAR-T", afferma lo scienziato.

Le cellule CAR-T sono scritte come "cellule T del recettore dell'antigene chimerico". Mentre le cellule T normali sono in gran parte "cieche" nei confronti delle cellule tumorali, le cellule T CAR sono in grado di riconoscere specifici antigeni bersaglio sulla superficie del tumore e distruggere le cellule tumorali grazie a una modificazione genetica. Michael Hudecek è uno dei massimi esperti nel campo della ricerca sulle cellule CAR-T.

Controllo mirato tramite la composizione del microbioma

"I risultati sono un esempio di come i metaboliti dei batteri intestinali possono modificare il metabolismo e la regolazione genica delle nostre cellule e quindi influenzare positivamente l'efficienza delle terapie antitumorali", afferma Maik Luu. In particolare, l'uso delle cellule CAR-T contro i tumori solidi potrebbe trarne beneficio. In questi casi, la terapia con cellule geneticamente modificate è stata finora molto meno efficace del trattamento di tumori ematologici come la leucemia. Questo potrebbe cambiare se le cellule CAR-T fossero trattate con pentanoato o altri acidi grassi a catena corta prima di essere utilizzate nei pazienti, sperano gli scienziati. Questo effetto potrebbe essere sfruttato in modo specifico attraverso la composizione della colonizzazione batterica intestinale, soprattutto perché Luu e gli altri coinvolti nello studio sono stati anche in grado di identificare il produttore essenziale di pentanoato della flora intestinale: il batterio Megasphaera massiliensis.

Una lunga strada verso le applicazioni cliniche

Tuttavia, c'è ancora molta strada da fare prima che le nuove scoperte portino a nuove terapie per i malati di cancro. In una fase successiva, il team di ricerca amplierà inizialmente lo spettro delle malattie tumorali indagate e, oltre ad altri tumori solidi, esaminerà anche le malattie tumorali ematologiche come il mieloma multiplo. Inoltre, vuole studiare più intensamente il funzionamento degli acidi grassi a catena corta al fine di identificare i punti di partenza per modifiche genetiche mirate.