Novartis annuncia T-Charge™, la piattaforma CAR-T di nuova generazione

Novartis ha annunciato l'introduzione di T-Charge™, la piattaforma CAR-T di prossima generazione dell'azienda che servirà come base per varie nuove terapie cellulari CAR-T sperimentali nella pipeline di Novartis. Alla 63a riunione annuale ed esposizione dell'American Society of Hematology (ASH) 2021, Novartis presenterà i primi dati clinici provenienti da studi clinici di Fase I in corso con YTB323 (anti-CD19) e PHE885 (anti-BCMA), la prima cellula CAR-T di Novartis terapie sviluppate utilizzando questa piattaforma. In particolare, i dati iniziali di efficacia mostrano un tasso di risposta completa del 73% (95% CI: 44,9, 92,2) al terzo mese per i 15 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) che hanno ricevuto il livello di dose due di YTB323 (1). Per gli 11 pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto le due dosi più elevate di PHE885, la migliore risposta complessiva è stata del 100%(2).

La piattaforma T-Charge preserva la staminalità delle cellule T, la capacità di autorinnovarsi e maturare, che si traduce in un prodotto contenente un maggiore potenziale proliferativo e un minor numero di cellule T esaurite (3,4). Con T-Charge, l'espansione delle cellule CAR-T avviene principalmente all'interno del corpo del paziente (in vivo), eliminando la necessità di un tempo di coltura esteso al di fuori del corpo (ex vivo) (3,4). Queste caratteristiche uniche della piattaforma T-Charge possono portare a risposte migliori e più durature, migliori risultati a lungo termine e un rischio ridotto di eventi avversi gravi (1-4).

"Con T-Charge, miriamo a costruire sulla vasta conoscenza acquisita dai primi investimenti nella ricerca e nelle sperimentazioni CAR-T. La nostra ambizione ora è di andare oltre i progressi incrementali, per reimmaginare ulteriormente la terapia cellulare CAR-T e dare ai pazienti una maggiore probabilità di risposte durature con il massimo potenziale per una cura", ha affermato Jay Bradner, presidente degli istituti Novartis per la ricerca biomedica. "Siamo incoraggiati da questi promettenti dati clinici iniziali dalle prime terapie cellulari CAR-T prodotte utilizzando la piattaforma T-Charge mentre cerchiamo di accelerare il loro sviluppo e la consegna ai pazienti".

Studio clinico di fase I YTB323

PHE885, una terapia cellulare CAR-T sperimentale e autologa diretta da BCMA sviluppata utilizzando la piattaforma T-Charge, ha dimostrato risultati promettenti in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario in uno studio multicentrico di fase I, primo nell'uomo, con aumento della dose. Quindici pazienti sono stati valutati per efficacia e sicurezza e le dosi fisse ricevute sono state 2,5×10 6 (n=4), 5×10 6 (n=10) e 14,3×10 6 CAR-T (n=1). Sebbene il periodo di follow-up sia stato breve, PHE885 mostra un'attività clinica iniziale incoraggiante con una migliore risposta complessiva del 100% per i pazienti che ricevono 5×10 6 o 14,3×10 6Dose di cellule CAR-T, con risposte che si approfondiscono nel tempo. Con un follow-up mediano di 3,5 mesi, otto dei 15 pazienti hanno avuto risposte in corso al momento del cutoff dei dati. Dei pazienti valutabili a tre mesi dalla somministrazione, il 34% (2/6) era MRD-negativo mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) a 10 -6 ; Il 43% (3/7) era MRD-negativo a 10 -5 .

Per i 20 pazienti valutabili per la sicurezza, non c'erano nuovi segnali di sicurezza oltre a quelli precedentemente noti per essere correlati alla terapia con cellule CAR-T diretta da CD19. Tutti gli eventi avversi sono stati riportati indipendentemente dalla relazione con il farmaco in studio. Sei pazienti hanno manifestato CRS di cui cinque di grado 1/2 e uno di grado 4. Cinque pazienti hanno avuto reazioni avverse neurologiche (AR), di cui due eventi sono stati considerati gravi (entrambi a DL2; uno ha manifestato sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie di grado 3 (ICANS) e l'altro ha subito un sequestro di grado 2 che ha portato a un ICANS di grado 3. Il reclutamento per questo processo è in corso. Questi dati saranno presentati in una sessione orale alla riunione annuale dell'ASH (Abstract #740; lunedì 13 dicembre, 15:00 EST).

"L'introduzione della terapia cellulare CAR-T ha portato a risultati di efficacia senza precedenti per i pazienti che devono affrontare opzioni terapeutiche limitate e una prognosi infausta. Sfortunatamente, alcuni pazienti con tumori maligni delle cellule B in stadio avanzato ricadono o non rispondono dopo la risposta iniziale quando trattati con CAR tradizionale -Terapie con cellule T", ha affermato il ricercatore principale Ian W. Flinn, MD, PhD, direttore del programma di ricerca sui linfomi presso il Sarah Cannon Research Institute di Nashville. "Come parte di una comunità di ricercatori, medici e sostenitori dei pazienti, sono fiducioso sulla promessa di terapie cellulari CAR-T nuove e di prossima generazione". 

Studio clinico di fase I PHE885

PHE885, una terapia cellulare CAR-T sperimentale e autologa diretta da BCMA sviluppata utilizzando la piattaforma T-Charge, ha dimostrato risultati promettenti in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario in uno studio multicentrico di fase I, primo nell'uomo, con aumento della dose. Quindici pazienti sono stati valutati per efficacia e sicurezza e le dosi fisse ricevute sono state 2,5×10 6 (n=4), 5×106 (n=10) e 14,3×106 CAR-T (n=1). Sebbene il periodo di follow-up sia stato breve, PHE885 mostra un'attività clinica iniziale incoraggiante con una migliore risposta complessiva del 100% per i pazienti che ricevono 5×10 6 o 14,3×10 6Dose di cellule CAR-T, con risposte che si approfondiscono nel tempo. Con un follow-up mediano di 3,5 mesi, otto dei 15 pazienti hanno avuto risposte in corso al momento del cutoff dei dati. Dei pazienti valutabili a tre mesi dalla somministrazione, il 34% (2/6) era MRD-negativo mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) a 10 -6 ; Il 43% (3/7) era MRD-negativo a 10 -5 .

Tutti i pazienti hanno manifestato CRS con due pazienti che hanno manifestato CRS di grado ≥3. Nessun paziente ha manifestato CRS di grado 4 o 5. Tutti gli eventi di neurotossicità (n=4) erano non gravi, di grado 1-2, reversibili e temporalmente associati a CRS. Il reclutamento per questo processo è in corso. Questi dati saranno presentati in una sessione di presentazione di poster durante la riunione annuale dell'ASH (Abstract #3864; lunedì 13 dicembre, 18:00 EST). Alla riunione saranno presentati anche i risultati degli studi preclinici di YTB323 e PHE885 che sono serviti come fondamento scientifico per avviare questi studi clinici di Fase I (Abstract #2848 e #2770). 

Informazioni su T-Charge™

T-Charge è una piattaforma CAR-T di nuova generazione, innovata presso i Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR), che servirà come base per varie nuove terapie cellulari CAR-T sperimentali nella pipeline Novartis. Implementando la piattaforma T-Charge, miriamo a rivoluzionare la terapia cellulare CAR-T con nuovi prodotti che hanno il potenziale per offrire ai pazienti una maggiore probabilità di risposte migliori e più durature, migliori risultati a lungo termine e un rischio ridotto di eventi avversi gravi . La piattaforma T-Charge preserva la staminalità delle cellule T (capacità delle cellule T di autorinnovarsi e maturare), un'importante caratteristica delle cellule T strettamente legata al loro potenziale terapeutico, che si traduce in un prodotto contenente un maggiore potenziale proliferativo e un minor numero di cellule T esaurite. Con T-Charge, l'espansione delle cellule CAR-T avviene principalmente all'interno del corpo del paziente (in vivo), eliminando la necessità di un tempo di coltura prolungato al di fuori del corpo (ex vivo). La piattaforma T-Charge, che implementa importanti efficienze di processo, sarà rapida, rispetto al CAR-T tradizionale, e affidabile, attraverso processi semplificati e un controllo di qualità snello. Molteplici terapie CAR-T, tra cui YTB323 e PHE885, sono in fase di sviluppo utilizzando la piattaforma Novartis T-Charge.

Informazioni sull'impegno di Novartis nella terapia cellulare oncologica

Novartis ha la missione di reinventare la medicina portando terapie cellulari curative ai pazienti di tutto il mondo. Novartis ha una vasta pipeline CAR-T e continui investimenti nel miglioramento dei processi di produzione e della catena di fornitura. Con la ricerca attiva in corso per ampliare l'impatto della terapia cellulare e genica in oncologia, Novartis sta approfondendo le neoplasie ematologiche, raggiungendo pazienti con altri tipi di cancro e valutando terapie cellulari CAR-T di nuova generazione che si concentrano su nuovi obiettivi e utilizzano nuove piattaforme.