In questo studio clinico in aperto e non randomizzato, abbiamo valutato l'immunogenicità e la sicurezza di una quarta dose di BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) o di mRNA-1273 (Moderna) somministrata 4 mesi dopo la terza dose in una serie di tre dosi di BNT162b2 agli operatori sanitari. Dei 1050 soggetti idonei arruolati nella coorte Sheba HCW COVID-19, 154 hanno ricevuto la quarta dose di BNT162b2 e, 1 settimana dopo, 120 hanno ricevuto mRNA-1273. Per ciascun partecipante, sono stati selezionati due controlli della stessa età tra i restanti partecipanti idonei.

Dopo la quarta dose, entrambi i vaccini a RNA messaggero (mRNA) hanno indotto anticorpi IgG contro il dominio di legame del recettore del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave e hanno aumentato i titoli anticorpali neutralizzanti (figura S3); ciascuna misura è stata aumentata di un fattore da 9 a 10, a titoli leggermente superiori a quelli raggiunti dopo la terza dose, senza differenze significative tra i due vaccini.

 Contemporaneamente, i livelli di anticorpi nel gruppo di controllo hanno continuato a diminuire (Tabella S5). Entrambi i vaccini hanno indotto un aumento della neutralizzazione viva della variante B.1.1.529 (omicron) e di altri ceppi virali di un fattore di circa 10 simile alla risposta dopo la terza dose. Abbiamo scoperto che la quarta dose non ha portato a eventi avversi sostanziali nonostante abbia innescato lievi sintomi sistemici e locali nella maggior parte dei riceventi

A causa dell'incidenza dell'infezione estremamente elevata e della meticolosa sorveglianza attiva con test settimanali di reazione a catena della polimerasi SARS-CoV-2, siamo stati anche in grado di valutare l'efficacia del vaccino con un modello di regressione di Poisson. Complessivamente, il 25,0% dei partecipanti al gruppo di controllo è stato infettato dalla variante omicron, rispetto al 18,3% dei partecipanti al gruppo BNT162b2 e al 20,7% di quelli del gruppo mRNA-1273. L'efficacia del vaccino contro qualsiasi infezione da SARS-CoV-2 era del 30% (95% intervallo di confidenza [CI], da -9 a 55) per BNT162b2 e dell'11% (95% CI, da -43 a 44) per mRNA-1273. La maggior parte degli operatori sanitari infetti ha riportato sintomi trascurabili, sia nel gruppo di controllo che nei gruppi di intervento. Tuttavia, la maggior parte dei partecipanti infetti era potenzialmente infettiva, con cariche virali relativamente elevate (soglia del ciclo del gene nucleocapside, ≤25) Si stima che l'efficacia del vaccino sia maggiore per la prevenzione della malattia sintomatica (43% per BNT162b2 e 31% per mRNA-1273)

I limiti dello studio includono il suo design non randomizzato e la differenza di 1 settimana tra l'arruolamento nei due gruppi di intervento, generando potenziali distorsioni. Per ovviare a questo, abbiamo valutato ciascun gruppo di intervento separatamente e utilizzato un modello di Poisson che tiene conto del tempo di calendario. Inoltre, nonostante richieste simili per test SARS-CoV-2 settimanali, l'aderenza è stata leggermente inferiore nel gruppo di controllo. Non abbiamo sequenziato il virus infettante e non possiamo essere assolutamente certi che tutti i casi siano stati causati dalla variante omcron; tuttavia, durante il periodo di studio, omicron rappresentava il 100% degli isolati tipizzati. Infine, la nostra coorte era troppo piccola per consentire una determinazione accurata dell'efficacia del vaccino. Tuttavia, all'interno degli ampi intervalli di confidenza delle nostre stime, l'efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica è stata al massimo del 65%.

I nostri dati forniscono la prova che una quarta dose di vaccino mRNA è immunogenica, sicura e in qualche modo efficace (principalmente contro la malattia sintomatica). Un confronto tra la risposta iniziale alla quarta dose e il picco di risposta a una terza dose non ha mostrato differenze sostanziali nella risposta umorale o nei livelli di anticorpi neutralizzanti specifici dell'omicron. Insieme ai dati precedenti che mostrano la superiorità di una terza dose rispetto a una seconda dose, i nostri risultati suggeriscono che la massima immunogenicità dei vaccini mRNA si ottiene dopo tre dosi e che i livelli di anticorpi possono essere ripristinati con una quarta dose. Inoltre, abbiamo osservato una bassa efficacia del vaccino contro le infezioni negli operatori sanitari, nonché cariche virali relativamente elevate che suggeriscono che coloro che sono stati infettati erano infettivi. Pertanto, una quarta vaccinazione di giovani operatori sanitari sani può avere solo benefici marginali. Le popolazioni più anziane e vulnerabili non sono state valutate.

Gili Regev-Yochay, MD
Tal Gonen, BA
Mayan Gilboa, MD
Sheba Medical Center Tel Hashomer, Ramat Gan, Israele

fonte: The new england journal of medicine