Tuttavia, affinché la cellula T possa svolgere la sua attività citolitica, proliferare e mantenere la persistenza nel microambiente locale, è ancora necessaria la co-stimolazione. In natura questi segnali co-stimolatori sono forniti dalla cellula presentante l'antigene, ma nei costrutti di cellule CAR T ingegnerizzati possono essere inclusi più domini co-stimolatori per promuovere la funzionalità delle cellule T.2  Per le applicazioni delle cellule CAR T nel trattamento del cancro, il target ingegnerizzato è idealmente presente solo sul tumore e non sulle cellule normali limitando così gli effetti terapeutici fuori bersaglio.2

Con i risultati incoraggianti nelle neoplasie ematologiche, la terapia CAR-T è stata utilizzata per trattare una varietà di tumori solidi. Tuttavia, la risposta ai tumori solidi non è stata efficace come quella delle neoplasie ematologiche. Le possibili ragioni includono espressione eterogenea e bassa dell'antigene bersaglio specifico sulla superficie del tumore, cellule CAR T insufficienti che viaggiano e si infiltrano nel tumore, espansione limitata delle cellule T e scarsa persistenza a causa del microambiente tumorale immunosoppressivo.1 Inoltre i tumori solidi nel cervello presentano ulteriori difficoltà dovute alle proprietà semipermeabili della barriera ematoencefalica (BBB) che limitano la somministrazione di molte terapie. Il BBB è composto da cellule endoteliali specializzate che impediscono l'ingresso di grandi molecole idrofile e l'ingresso di cellule indesiderate nel cervello. I tumori cerebrali distruggono il BBB per formare la barriera emato-tumorale (BTB) che ha perfusione eterogenea e permeabilità in tutto il tumore e ostacola anche la somministrazione di terapie. L'infusione di cellule CAR T al cervello può includere la somministrazione attraverso il sangue, il liquido cerebrospinale (CSF) o localmente nella cavità tumorale. I tumori cerebrali sono attualmente i tipi di tumore solido più comuni sottoposti a test clinici per l'efficacia delle cellule CAR T e hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento del glioblastoma.2

In effetti l'impiego della terapia con cellule CAR T nei tumori cerebrali pediatrici deve ancora affrontare molteplici sfide, come il trasporto e l'espansione delle cellule CAR T attraverso la barriera ematoencefalica e l'identificazione dell'antigene bersaglio specifico sulla superficie del tumore e sul microambiente tumorale immunosoppressivo. Tuttavia, stanno venendo alla luce risultati incoraggianti sia negli studi clinici che in quelli preclinici. Effettivamente negli ultimi decenni, la comprensione della terapia con cellule CAR T è diventata più completa e la sua sicurezza, efficacia e persistenza sono gradualmente migliorate. Con i progressi della profilazione "multi-omica" e della modulazione genetica CRISPR/Cas 9, vengono sviluppati nuovi antigeni tumorali e la potenza della terapia con cellule CAR T è migliorata. La ricerca futura che studierà la consegna più adeguata di cellule CAR T, riducendo al minimo la tossicità off-tumorale e diminuendo il costo della terapia con cellule CAR T, farà luce sulla prognosi, oltre a migliorare la qualità della vita nei bambini con tumori maligni del cervello.1

Bibliografia:

1. Wu WT et al. New Era of Immunotherapy in Pediatric Brain Tumors: Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. Int J Mol Sci. 2021 Feb 27;22(5):2404. doi: 10.3390/ijms22052404. PMID: 33673696.

2. Patterson JD et al. CAR T Cell Therapy for Pediatric Brain Tumors. Front Oncol. 2020 Aug 12;10:1582. doi: 10.3389/fonc.2020.01582.