Associazioni tra microbioma intestinale e melanoma avanzato

La composizione del microbioma intestinale è stata associata alle risposte cliniche al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (ICI), ma esiste una conoscenza limitata sulle caratteristiche specifiche del microbioma legate ai benefici clinici degli ICI.

Nonostante ciò, il targeting terapeutico dei checkpoint immunitari – come il ligando della morte programmata, la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e la proteina citotossica associata ai linfociti T 4 (CTLA 4) – con ICI ha rivoluzionato il trattamento del melanoma avanzato. Diversi studi randomizzati e controllati di riferimento hanno mostrato benefici di sopravvivenza notevoli e durevoli, con conseguenti modifiche allo standard di cura a livello internazionale. Attualmente, oltre il 50% dei pazienti trattati con una combinazione di blocco PD-1 e CTLA 4 è in vita dopo cinque anni. Nonostante questi progressi, meno della metà dei pazienti che ricevono un ICI ad agente singolo risponde ad esso, mentre una risposta più elevata al targeting combinato di PD-1 e CTLA-4 è associata a tossicità frequente con eventi avversi immuno-correlati.

La scoperta di un legame tra il microbioma intestinale e la risposta agli ICI, nel melanoma e in altri tumori, ha evidenziato il microbioma intestinale come potenziale biomarcatore di risposta e come bersaglio terapeutico. Sebbene vi siano prove convincenti per specifiche caratteristiche microbiche intestinali associate a risposte benefiche negli studi sui topi, esiste poco consenso su quali caratteristiche del microbioma siano associate alle risposte al trattamento in ambito umano. In uno dei più grandi studi metagenomici compiuti fino ad oggi, Routy et al. hanno riscontrato che i responder ospitano abbondanze relative significativamente più elevate di Akkermansia muciniphila, Alistipes e generalmente più Firmicutes rispetto ai non responder, mentre Gopalakrishnan et al. trovato una maggiore abbondanza relativa di Faecalibacterium prausnitzii nei responder rispetto ai non responder. Inoltre, Matson et al. hanno scoperto che la reattività alla terapia con PD-1 era definita da una maggiore abbondanza relativa di un gruppo di otto specie guidate da Bifidobacterium longum. Frankel et al. hanno riferito che il microbiota differiva dal regime ICI ma che l'arricchimento di Bacteroides caccae era comune nei responder trattati con qualsiasi regime ICI.

Diversi fattori confondenti potrebbero aver contribuito a questa mancanza di consenso, come i protocolli di raccolta e di estrazione del DNA, le differenze dietetiche e di uso dei farmaci tra i paesi, problemi di dimensione del campione e potenza statistica, variabilità nelle firme del microbioma tra i responder e segnali microbici funzionalmente correlati ma intrinseci a ciascuna coorte. Gli effetti di coorte – che vanno dalle caratteristiche specifiche della popolazione alle scelte metodologiche nell'elaborazione e nell'analisi dei campioni – sono problemi importanti negli studi sul microbioma. Pertanto, sono necessarie coorti più ampie e diversificate con dati metagenomici e metadati standardizzati per chiarire meglio i determinanti del microbioma della risposta all'immunoterapia.

Gli studi Predicting Response to Immunotherapy for Melanona with Gut Microbiome and Metabolomics (PRIMM) sono due studi di coorte osservazionali prospettici separati che reclutano soggetti in parallelo nel Regno Unito (PRIMM-UK) e nei Paesi Bassi (PRIMM-NL) dal 2018. Queste coorti di pazienti precedentemente mai trattati con ICI con melanoma avanzato forniscono ampi campioni biologici, tra cui feci, siero e cellule mononucleate del sangue periferico, prima e durante il trattamento con ICI, con dati clinici e nutrizionali dettagliati raccolti a intervalli regolari longitudinalmente.

Lee et al. hanno eseguito il sequenziamento metagenomico “a fucile” di campioni di feci raccolti prima dell'inizio dell'ICI da cinque coorti osservazionali che reclutavano pazienti naive all'ICI con melanoma cutaneo avanzato (n = 165). Integrando il set di dati con 147 campioni metagenomici di studi precedentemente pubblicati, hanno scoperto che il microbioma intestinale ha un'associazione rilevante, ma coorte-dipendente, con la risposta agli ICI. Un'analisi di apprendimento automatico ha confermato il legame tra il microbioma e i tassi di risposta globale (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) con gli ICI, ma ha anche rivelato una riproducibilità limitata delle firme basate sul microbioma tra le coorti. Di conseguenza, si può parlare di un pannello di specie, tra cui Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. e Akkermansia muciniphila, associata ai responder, ma nessuna singola specie può essere considerata un biomarcatore completamente coerente in tutti gli studi. Nel complesso, il ruolo del microbioma intestinale umano nella risposta ICI appare più complesso di quanto si pensasse in precedenza, estendendosi oltre le diverse specie microbiche semplicemente presenti o assenti nei responder e nei non responder. Gli studi futuri dovrebbero adottare campioni di dimensioni maggiori e tenere conto della complessa interazione di fattori clinici con il microbioma intestinale nel corso del trattamento.

Bibliografia:

1. Lee KA et al. Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma. Nat Med. 2022 Mar;28(3):535-544. doi: 10.1038/s41591-022-01695-5.