Trattamento con ibrutinib più venetoclax (I+V) riduce il rischio di progressione della malattia o morte per leucemia fino al 79 per cento

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha presentato al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) 2022 i nuovi dati a quattro anni di follow-up dello studio di fase 3 GLOW (Abstract #93),1 che dimostrano che il trattamento a durata fissa con ibrutinib più venetoclax (I+V) è in grado di ridurre il rischio di progressione della malattia o morte fino al 79 per cento, rispetto al trattamento con clorambucile più obinutuzumab (Clb+O), in pazienti anziani o classificati unfit con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattati.

La leucemia linfatica cronica è la forma di leucemia più comune nei paesi occidentali e non ha ancora una cura.2,3 Nonostante il significativo progresso dei trattamenti reso possibile dallo sviluppo di farmaci sempre più mirati,4 c’è ancora bisogno di nuove opzioni terapeutiche, tra le quali i regimi a durata fissa.5

"I risultati dello studio GLOW dimostrano le potenzialità del trattamento a durata fissa con I + V come nuova opzione terapeutica in prima linea a disposizione di pazienti anziani e unfit con LLC. Questa combinazione a dose fissa potrebbe rappresentare un nuovo regime flessibile per pazienti candidabili ad una terapia con durata limitata nel tempo," afferma Carsten Niemann, † M.D., Ph.D., Clinical Associate Professor and Principal Investigator at Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark. "Questa nuova combinazione orale e a durata fissa dimostra un vantaggio in termini di sopravvivenza complessiva per il trattamento in prima linea della LLC e rappresenta un’opzione terapeutica innovativa per i pazienti."

Lo studio ha mostrato una significativa efficacia della terapia a durata fissa con I+V in pazienti anziani o unfit con LLC non precedentemente trattati, con un beneficio superiore e durevole in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei quattro anni di follow-up.1 Il 75 per cento dei pazienti trattati con la combinazione sono risultati vivi e senza progressione della malattia dopo 3,5 anni.1 Il trattamento I+V ha anche dimostrato un vantaggio nella sopravvivenza complessiva (OS) rispetto al trattamento Clb+O.1 Analisi esplorative dei dati hanno mostrato che i tassi PFS dopo il trattamento sono stati più alti per il trattamento con I+V (n=106) rispetto a Clb+O (n=105), indipendentemente dallo stato di malattia minima residua (MRD) dopo il trattamento.1

"Nello studio GLOW sono stati combinati due trattamenti molto attivi contro i tumori del sangue creando così una nuova terapia orale e a durata fissa. Questa combinazione ha ottenuto un vantaggio rispetto a quella di clorambucile più obinutuzumab come trattamento in prima linea della leucemia linfatica cronica in termini di sopravvivenza libera da progressione della malattia e complessiva", dice Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Limited." Questi ultimi risultati presentati all’ASH ribadiscono il nostro costante impegno nello sviluppare innovazioni che possano non solo migliorare gli outcome clinici dei nostri pazienti, ma anche fornire agli operatori sanitari una sempre maggiore flessibilità per andare incontro ai bisogni dei pazienti con le terapie a base di ibrutinib."

Risultati dello studio GLOW:

• • Con una mediana di 46 mesi di follow-up, il trattamento I+V ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte fino al 79 per cento rispetto a Clb+O (Hazard Ratio [HR] 0.214; [95 per cento Intervallo di Confidenza [CI], 0.138 – 0.334]; p<0.0001).1
  • I+V è la prima combinazione a durata fissa che ha dimostrato un vantaggio in termini di OS rispetto a quella Clb+O nel trattamento in prima linea della LLC (HR 0.487; [95 percent CI, 0.262 - 0.907]; nominal p=0.0205).1
  • Il 74,6 per cento di pazienti anziani o con comorbidità precedentemente non trattati erano vivi e senza progressioni della malattia a 3,5 anni dal trattamento con I+V rispetto al 24,8 per cento di quelli della coorte trattata con Clb+O.1
  • Il tasso di PFS a 3,5 anni è stato più alto per i pazienti del braccio I+V rispetto a quello Clb+O in caso di mutazione o meno del gene IGHV (mIGHV o uIGHV).1
  • I tassi di PFS raggiunti nel braccio I+V, rispetto a quello ClB+O sono risultati indipendenti dallo stato di MRD raggiunto (MRD <10-4 vs > =10-4), misurato a tre medi dopo la fine del trattamento.1
  • Due anni dopo la fine del trattamento, il tasso di PFS stimato era pari al 90 per cento per i pazienti con LLC mIGHV, indipendentemente dallo stato della MRD e del 67 per cento per i pazienti con LLC uIGHV che avevano raggiunto la uMRD.1
    • • uIGHV risulta un fattore prognostico e predittivo associato a una LLC ad alto rischio che può aiutare a predire gli outcome della malattia e a informare sulle scelte terapeutiche.6

I dati più recenti hanno mostrato un profilo di sicurezza del regime I+V in linea con i profili di sicurezza di ibrutinib e venetoclax. "Ibrutinib ha contribuito a cambiare lo standard di cura per i pazienti adulti con LLC e altre neoplasie ematologiche a carico delle cellule B. Questo studio aggiunge importanti evidenze a supporto del suo potenziale per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con LLC," aggiunge Craig Tendler, M.D., Vice President, Late Development and Global Medical Affairs, Janssen Research & Development, LLC. "In Janssen, ci impegniamo a rispondere ai bisogni insoddisfatti dei pazienti con LLC continuando a investire nel nostro programma di sviluppo clinico di ibrutinib."

Oltre ai risultati dello studio GLOW, sono stati presentati anche i nuovi dati dello studio di fase 2 CAPTIVATE riferiti alla coorte MRD (PCYC-1142) (Abstract #92), che condivide con lo studio GLOW lo stesso piano terapeutico I+V per i primi 15 cicli.7 Dopo i primi 15 cicli, i pazienti con una uMRD confermata (n=86) sono stati randomizzati per ricevere ibrutinib o placebo.

La sopravvivenza libera da malattia a tre anni dopo la randomizzazione è stata del 93 per cento per ibrutinib e 85 per cento per il placebo. I tassi di PFS a quattro anni dall’inizio del trattamento sono stati rispettivamente del 95 e 88 per cento e i tassi OS del 98 e 100 per cento.7 Nel corso dei tre anni dopo la randomizzazione, non si sono verificati eventi nuovi di fibrillazione atriale nel braccio placebo e non ci sono stati eventi emorragici di grado tre o superiore in nessun braccio dello studio CAPTIVATE. Le incidenze di ipertensione, artralgia, neutropenia e diarrea sono state generalmente poco frequenti nel braccio placebo nel corso dello studio.7 Nel corso dei 12 mesi di follow-up non ci sono state morti in nessuno dei due bracci dello studio.7 Nell’agosto 2022, la Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio per l’uso di ibrutinib in combinazione con venetoclax in adulti con LLC non precedentemente trattati.8 L’approvazione si è basata sui dati degli studi GLOW di fase 3 e CAPTIVATE di fase 2.

Bibliografia:

1　Neimann C., et al. Residual Disease Kinetics Among Patients with High-Risk Factors Treated with First-Line Fixed-Duration Ibrutinib plus Venetoclax (Ibr+Ven) versus Chlorambucil plus Obinutuzumab (Clb+O): the GLOW Study. 2022 American Society of Hematology Annual Meeting. December 10, 2022.

2 Yao Y., et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online.　2022; 21: 4.

3　American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia. Available at: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Last accessed: December 2022.

4　Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.

5　Kater AP, et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. N Eng J Med Evidence. 2022. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200006.

6　The Leukemia and Lymphoma Society. Chronic Lymphocytic Leukemia. White Plains, NY: The Leukemia and Lymphoma Society; 2014. Publication No. PS34 40M.

7　Allen J., et al. Treatment Outcomes After Undetectable MRD With First-Line Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven): Fixed Duration Treatment (Placebo) Versus Continued Ibr With Up to 5 Years Median Follow-up in the CAPTIVATE Study. 2022 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 10, 2022.

8 Janssen.com/emea. European Commission Approves IMBRUVICA® (ibrutinib) in a Fixed-Duration Combination Regimen for Adult Patients with Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL). Available at: https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/emea_glow_ec_approval_release_2022_0.pdf. Last accessed: December 2022.

9　ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Ibrutinib Plus Venetoclax Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab for the First-line Treatment of Participants With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) (GLOW). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03462719. Last accessed: December 2022.

10　ClinicalTrials.gov. Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (CAPTIVATE). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910583. Last accessed: December 2022.

11　Imbruvica Summary of Product Characteristics, November 2022. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: November 2022.

12　Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014;4:4782.

13　de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012. 119(11):2590-2594.

14　Janssen Data on File (RF-241102). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. June 2022.

15　Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood. 2009. 114(22): 3713

16　World Health Organisation. WHO prioritizes access to diabetes and cancer treatments in new Essential Medicines Lists. Available at: https://www.who.int/news/item/01-10-2021-who-prioritizes-access-to-diabetes-and-cancer-treatments-in-new-essential-medicines-lists. Last accessed: December 2022.

17　American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Available at:

https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Last accessed: December 2022.

18　Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010. 116:3724–34.

19　Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 Jan;32(1):23-33.

20　Bewarder M, et al. Current Treatment Options in CLL. Cancers (Basel). 2021;13(10):2468.