I prossimi vaccini contro il Covid: ecco come saranno

I vaccini contro il coronavirus SARS-CoV-2 sono stati somministrati a miliardi di persone per proteggerli dal COVID-19 e hanno salvato più di 20 milioni di vite. Ma le varianti virali possono eludere parte dell'immunità fornita dai vaccini originali. Di conseguenza, gli sviluppatori di vaccini in tutto il mondo stanno lavorando a dozzine di vaccini COVID-19 di "prossima generazione": non solo aggiornamenti delle prime versioni, ma quelli che utilizzano nuove tecnologie e piattaforme.

Questi vaccini sono un gruppo eterogeneo, ma l'obiettivo principale è fornire una protezione duratura che sia resistente al cambiamento virale. Alcuni potrebbero proteggere da classi più ampie di coronavirus, comprese quelle che devono ancora emergere. Altri potrebbero fornire un'immunità più potente, potrebbero farlo a dosi più basse o potrebbero essere migliori nel prevenire l'infezione o la trasmissione del virus. Ecco cosa aspettarsi da questa prossima generazione di vaccini.

Perché abbiamo bisogno di più vaccini?

In una parola: evoluzione. I primi vaccini COVID-19 approvati sono stati testati per la protezione contro le versioni di SARS-CoV-2 che non erano cambiate molto da quando il virus era stato identificato per la prima volta. Questi vaccini sono disponibili in diversi tipi - alcuni sono composti da RNA messaggero, altri sono versioni inattivate del coronavirus stesso o di alcune delle sue proteine ​​- ma tutti funzionano esponendo il corpo agli antigeni (porzioni del virus) per provocare una risposta immunitaria senza causare patologia.

In generale, questa risposta immunitaria proviene dalle cellule B, che producono anticorpi in grado di bloccare SARS-CoV-2 dall'infezione delle cellule, e dalle cellule T, che possono distruggere le cellule infette (e supportare altre risposte immunitarie).

Le vaccinazioni generano anche un pool di "cellule di memoria" per un'immunità prolungata, anche dopo che i livelli iniziali di anticorpi diminuiscono. Alla successiva infezione, le cellule B della memoria iniziano a proliferare e differenziarsi in cellule che producono più anticorpi (vedi "Come i vaccini contro il coronavirus proteggono dalla SARS-CoV-2"). Sebbene questi vaccini forniscano una protezione duratura contro malattie gravi, la protezione che offrono contro le infezioni virali diminuisce in pochi mesi. E da allora le varianti di SARS-CoV-2, come Omicron, si sono evolute con mutazioni che consentono loro di sfuggire a parte di questa immunità. Ad esempio, le risposte di memoria generate dai vaccini iniziali producono anticorpi che non si attaccano facilmente a Omicron. Ciò contribuisce alla ridotta protezione contro le infezioni (vedi "Le varianti del coronavirus evitano l'immunità").

È già stata introdotta una seconda generazione di vaccini per aumentare l'immunità contro la variante Omicron. È probabile che seguiranno ulteriori aggiornamenti specifici delle varianti ai vaccini, per cercare di tenere il passo con l'evoluzione virale, anche se non è chiaro se la protezione che offrono sarà particolarmente duratura man mano che l'immunità diminuisce e la SARS-CoV-2 si evolve ulteriormente. Di conseguenza, i team di ricerca stanno adottando diversi approcci per sviluppare nuovi vaccini.

Vaccini aggiornati

Per affrontare le varianti SARS-CoV-2, gli sviluppatori di vaccini Pfizer-BioNTech e Moderna hanno introdotto lo scorso anno vaccini a mRNA aggiornati. Questi sono chiamati bivalenti, perché codificano molecole della proteina spike dal virus originale e da Omicron. (La proteina spike è ciò che SARS-CoV-2 usa per legarsi alle cellule.)

I vaccini bivalenti funzionano in diversi modi. Come altri colpi di richiamo COVID-19, stimolano le cellule B della memoria già stabilite dai precedenti vaccini; parte di questa risposta cellulare porta ad anticorpi in grado di riconoscere Omicron. La loro potenza può anche rafforzarsi nel tempo: quando vengono presentate con il picco di Omicron, le cellule B della memoria passano attraverso un processo evolutivo di "addestramento" di mutazione e selezione, producendo un pool di cellule B che codificano anticorpi che si legano più strettamente al picco di Omicron. Infine, i componenti Omicron dei vaccini bivalenti reclutano anche nuove cellule B che producono i propri anticorpi (vedere "Vaccini aggiornati"). Questi effetti potrebbero significare che un richiamo bivalente fornisce una migliore protezione contro Omicron rispetto a una dose di richiamo del vaccino originale. Ma non è ancora chiaro quanto sia sostanziale questo vantaggio nella pratica . Alcuni sviluppatori, tra cui Pfizer-BioNTech, stanno anche lavorando a vaccini combinati per proteggere le persone dal COVID-19 e da altre malattie, più comunemente l'influenza. Quasi tutti sono nelle prime fasi di sviluppo.

Vaccini ampiamente protettivi

Gli aggiornamenti ai vaccini COVID-19 saranno sempre uno o due passi indietro rispetto all'evoluzione del virus. Gli scienziati sperano di sviluppare vaccini "ampiamente protettivi" che possano prendere di mira le future varianti di SARS-CoV-2 e persino i coronavirus correlati. L'obiettivo di alcuni di questi vaccini è generare una risposta immunitaria contro particolari regioni della proteina spike che sono conservate nelle varianti SARS-CoV-2 e in alcune specie di coronavirus correlate, il che significa che tendono a non mutare in nuove varianti. Una regione di interesse è il dominio legante il recettore (RBD), che si lega alla proteina del recettore ACE2 sulle cellule umane ed è preso di mira da alcuni dei più potenti anticorpi anti-infezione del corpo.

Almeno due team, all'Università di Washington a Seattle e al California Institute of Technology (Caltech) a Pasadena, stanno realizzando vaccini "a mosaico": nanoparticelle punteggiate di RBD di SARS-CoV-2 e coronavirus della stessa famiglia (chiamati sarbecovirus), come SARS-CoV e altri isolati dai pipistrelli. Quando una cellula B riconosce più di un RBD su queste nanoparticelle di mosaico - attaccandosi a regioni conservate da più specie di virus - si lega fortemente. Questo, a sua volta, fa sì che la cellula B si moltiplichi e produca più anticorpi (così come le cellule B della memoria per combattere future infezioni). Le cellule B che riconoscono un RBD da una sola specie virale si legano debolmente e non generano questa risposta. I ricercatori sperano che l'utilizzo di nanoparticelle a mosaico si traduca in un pool arricchito di anticorpi in grado di riconoscere più RBD tra le specie di coronavirus (vedere "Protezione più ampia?"). Gli studi sugli animali suggeriscono che questi vaccini innescano risposte protettive contro diversi sarbecovirus (si veda, ad esempio, AA Cohen et al. Science 377, eabq0839; 2022 ). I primi studi clinici inizieranno nei prossimi due anni.

Andare oltre il picco

Molti vaccini COVID-19 di prima generazione provocano una risposta immunitaria solo contro la proteina spike di SARS-CoV-2. Ma alcuni vaccini di nuova generazione forniscono anche altre proteine ​​virali, nella speranza di generare una risposta immunitaria più diversificata che imiti in modo sicuro la protezione conferita dall'infezione. Questo approccio potrebbe anche mitigare l'impatto di nuove varianti di spike (vedi "Targeting di altre proteine ​​virali")..

La proteina spike è il bersaglio principale delle cellule B che producono anticorpi. Ma le cellule T che distruggono le cellule infette possono riconoscere molte altre proteine ​​SARS-CoV-2. Per questo motivo, i vaccini che rilasciano altre proteine ​​potrebbero aiutare a proteggere le persone il cui sistema immunitario non genera forti risposte anticorpali. Tali vaccini potrebbero anche essere più resistenti all'evoluzione virale, perché le proteine ​​non spike tendono a variare meno tra le varianti.

La società statunitense di biotecnologie Gritstone sta sviluppando uno di questi vaccini: fornisce istruzioni per diverse proteine ​​SARS-CoV-2 utilizzando la tecnologia del vaccino mRNA. Nel frattempo, la società biotecnologica del Texas Vaxxinity sta sviluppando un vaccino a base di proteine ​​che esporrebbe il corpo a più antigeni. La società afferma che prevede di richiedere l'autorizzazione nel Regno Unito e in Australia quest'anno, dopo che uno studio di fase III ha dimostrato che il vaccino è sicuro e ha provocato una forte risposta anticorpale se utilizzato come richiamo.

Nuovi design della piattaforma

Un altro modo per classificare i vaccini di nuova generazione è il metodo di somministrazione nel corpo. I vaccini esistenti utilizzano uno di almeno quattro approcci: i vaccini con acido nucleico (principalmente mRNA) istruiscono le cellule a produrre la proteina spike SARS-CoV-2; i vaccini inattivati ​​utilizzano versioni del coronavirus stesso; i vaccini proteici sono composti dalla proteina spike o dal suo RBD; e i vaccini a vettore virale usano virus modificati per trasportare le istruzioni per la proteina spike nelle cellule. I vaccini di prossima generazione potrebbero comportare modifiche a questi progetti o modifiche ai meccanismi di somministrazione che potrebbero migliorare le prestazioni.

RNA autoamplificanti

I vaccini a mRNA hanno contribuito a invertire la tendenza della pandemia, in particolare nei paesi ricchi, dove la stragrande maggioranza delle dosi è stata venduta. Una svolta in questa tecnologia potrebbe rendere i vaccini più economici e ancora più potenti, riducendo al minimo gli effetti collaterali. vaccini sviluppati da Pfizer-BioNTech e da Moderna (con il National Institute of Allergy and Infectious Diseases degli Stati Uniti) consistono in istruzioni mRNA per una versione modificata di spike confezionata in una nanoparticella grassa. In una versione aggiornata di questa tecnologia, i vaccini a RNA autoamplificante (saRNA) includono anche istruzioni per un enzima che istruisce le cellule a sfornare più copie di spike (vedi "RNA autoamplificante").

Ciò significa che una dose più piccola - e potenzialmente più economica - di vaccini saRNA potrebbe ottenere la stessa o addirittura una risposta immunitaria più forte, rispetto ai vaccini mRNA convenzionali. Una dose iniziale più piccola potrebbe anche ridurre gli effetti collaterali. Un vaccino saRNA, sviluppato dalla società statunitense Arcturus Therapeutics, ha completato una sperimentazione di fase III nell'aprile 2022; la società ha ora avviato un'altra sperimentazione di fase III in Giappone che, si dice, potrebbe portare a una domanda di autorizzazione lì. Gritstone sta utilizzando la tecnologia saRNA per fornire ulteriori proteine ​​SARS-CoV-2 in un candidato vaccino contro le cellule T che ha completato una sperimentazione di fase I.

Proteine ​​su nanoparticelle

Diversi vaccini COVID-19 a base di proteine ​​sono stati autorizzati a livello globale, incluso uno prodotto dalla società biotecnologica statunitense Novavax. Il loro basso costo e la facilità di produzione li rendono appetibili; di solito sono costituiti da forme stabilizzate dell'intera proteina spike SARS-CoV-2 o del suo RBD. Una nuova classe di questi vaccini è costituita da proteine ​​che si autoassemblano in una struttura a forma di pallone da calcio, tempestata di punte o RBD. La disposizione ripetitiva delle molecole virali, imitando un vero virus, genera una risposta immunitaria particolarmente potente.

I vaccini "a mosaico" sviluppati dal Caltech e dall'Università di Washington (che sono costellati di RBD da diversi tipi di coronavirus) sono un esempio di questo sforzo. Un altro vaccino a nanoparticelle è già stato approvato: nell'aprile 2022, le autorità di regolamentazione sudcoreane hanno autorizzato un vaccino, anch'esso sviluppato presso l'Università di Washington, contenente RBD della versione originale di SARS-CoV-2. Uno studio di fase III ha dimostrato che il vaccino ha potenziato le risposte anticorpali a livelli diverse volte superiori a quelli generati dal vaccino virale sviluppato da AstraZeneca e dall'Università di Oxford, nel Regno Unito, che utilizza un adenovirus di scimpanzé che codifica gli antigeni spike.

Tuttavia, la società sudcoreana che sviluppa il vaccino, SK biosciences, ha dichiarato alla fine del 2022 di aver sospeso la produzione a causa della scarsa domanda del vaccino in Corea del Sud. Un team guidato da ricercatori del Walter Reed Army Institute of Research degli Stati Uniti a Silver Spring, nel Maryland, sta sviluppando un altro vaccino a nanoparticelle proteiche, utilizzando una proteina che trasporta il ferro chiamata ferritina. Questo si auto-assembla in una particella sferica e viene quindi costellato con l'intera proteina spike SARS-CoV-2. Attualmente è in fase di test in una fase iniziale di sperimentazione (vedere "Piattaforme di nanoparticelle").

Vaccini nasali

Alcuni vaccini COVID-19 vengono inalati come nebbia attraverso il naso o la bocca o come gocce nasali. Stimolando risposte immunitarie nel punto in cui SARS-CoV-2 entra nel corpo - nelle sottili membrane mucose che rivestono il naso e la bocca - questi vaccini potrebbero, in teoria, fermare il virus prima che si diffonda . I dati degli studi sugli animali suggeriscono che ciò potrebbe essere possibile e almeno cinque vaccini nasali sono già stati approvati per l'uso: due in Cina e uno ciascuno in India, Iran e Russia. Ma non ci sono ancora dati sul fatto che questi vaccini siano migliori delle iniezioni per ridurre l'infezione o la trasmissione del virus (vedi 'Vaccini nasali').

Una sfida chiave per lo sviluppo di questi e altri vaccini COVID-19 di prossima generazione è dimostrare che offrono miglioramenti reali rispetto ai vaccini esistenti, afferma Melanie Saville, direttore esecutivo della ricerca e sviluppo di vaccini presso la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), una fondazione con sede a Oslo che è uno dei principali finanziatori di vaccini COVID-19 di nuova generazione.

Concorrenza agguerrita

Tutti i vaccini di prossima generazione dovranno lottare per la quota di mercato. Più di 50 vaccini sono già stati approvati e ce ne sono centinaia in studi clinici in fase iniziale e avanzata; altre centinaia sono state abbandonate (vedi 'Un mercato vivace').. Nonostante la raffica di ricerche, è probabile che gli attuali colpi di mRNA come quelli di Moderna e Pfizer-BioNTech prendano il sopravvento, afferma Matt Linley, direttore dell'analisi presso Airfinity, una società di informazioni sulle scienze della vita a Londra. Il rapido sviluppo di vaccini bivalenti che includevano un componente Omicron ha mostrato che questi vaccini potevano essere adattati rapidamente. Se fosse necessario un altro aggiornamento, "le vaccinazioni a mRNA sarebbero leader di mercato nella capacità di reagire rapidamente", afferma Linley.

Il COVID-19 non è più visto come l'emergenza onnicomprensiva di una volta, quindi sviluppatori e regolatori si muoveranno più lentamente rispetto al ritmo vertiginoso dei vaccini di prima generazione, aggiunge Saville. "Non dovremmo affrettarli, perché questi devono essere i tipi di vaccino che saranno durevoli a lungo termine per COVID-19". Ma anche se il lavoro sulle nuove tecnologie per i vaccini non ripaga direttamente contro il COVID-19, potrebbe comunque sostenere gli sforzi per combattere altre malattie, afferma Saville, come il lavoro del CEPI su una "biblioteca dei vaccini" per diverse famiglie di virus per migliorare la preparazione per minacce future.

fonte: Nature