Malattie infiammatorie croniche intestinali: guselkumab si dimostra efficace nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn

Importanti novità da Johnson & Johnson in occasione dell’ultima Digestive Disease Week (DDW) tenutasi a Washington per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), che in Italia colpiscono circa 250 mila persone1. Guselkumab, il primo anticorpo monoclonale completamente umano diretto selettivamente contro la subunità p19 dell’IL-23, si è dimostrato una terapia efficace e sicura sia nella colite ulcerosa (CU) sia nella malattia di Crohn (CD). Il farmaco è già disponibile nel nostro Paese per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in pazienti adulti candidabili ad una terapia sistemica e dell’artrite psoriasica attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che hanno mostrato intolleranza a una precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia.2

Lo studio di mantenimento di fase 3 QUASAR randomizzato, in doppio cieco ha valutato due diversi regimi di trattamento con guselkumab per via sottocutanea (s.c.) in pazienti adulti con colite ulcerosa da moderata a severa: 100 mg ogni 8 settimane (q8w) e 200 mg ogni 4 settimane (q4w). Secondi i dati presentati al congresso, in entrambi i gruppi di trattamento con guselkumab sono stati raggiunti sia l’endpoint primario dello studio, cioè la remissione clinica alla settimana 44, sia tutti e nove gli endpoint secondari maggiori, con elevata significatività statistica e miglioramenti clinicamente rilevanti. Alla settimana 44, il 45,2 per cento dei pazienti che hanno ricevuto guselkumab 100 mg s.c. q8w e il 50 per cento dei pazienti che hanno ricevuto guselkumab 200 mg s.c. q4w hanno raggiunto la remissione clinica (un parametro rigoroso, che comprende valutazione clinica ed endoscopica), rispetto al 18,9 per cento dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Non sono stati osservati nuovi rischi per la sicurezza rispetto al profilo di guselkumab già noto dalle indicazioni approvate.3

Gli studi GALAXI 2 e 3 sono due studi di fase 3 di 48 settimane dal disegno sperimentale identico che hanno valutato invece l'efficacia e la sicurezza di guselkumab, rispetto al placebo e ustekinumab, in pazienti adulti con malattia di Crohn (CD) da moderata a severa che avessero fallito o fossero intolleranti alla terapia convenzionale (immunosoppressori o corticosteroidi) biologica (antagonisti del TNF o vedolizumab). Per entrambi gli studi è stato adottato un disegno treat-through, nel quale i pazienti nei bracci di trattamento attivo hanno continuato ad assumere la terapia alla quale erano stati inizialmente randomizzati, indipendentemente dalla risposta clinica alla settimana 12, fatta eccezione per il gruppo di non-responder del braccio placebo, che è passato al trattamento con ustekinumab in cieco. In ciascuno dei due studi, gli endpoint co-primari erano la risposta clinica alla settimana 12 e la remissione clinica alla settimana 48, così come la risposta clinica alla settimana 12 e la risposta endoscopica alla settimana 48, mettendo a confronto ciascun regime di dosaggio con il placebo.4

I due regimi di dosaggio di guselkumab testati (200 mg come dose di induzione per via endovenosa [i.v.] alle settimane 0, 4 e 8, seguiti da 100 mg per via sottocutanea [s.c.] ogni 8 settimane [q8w] o 200 mg s.c. ogni 4 settimane [q4w]) hanno soddisfatto gli endpoint co-primari rispetto al placebo in entrambi gli studi, stabilendo così un nuovo standard altamente rigoroso per l'efficacia nel trattamento della CD. Ogni regime di dosaggio di guselkumab è stato confrontato con il placebo e, alla settimana 48, entrambi hanno portato a differenze statisticamente e clinicamente significative in termini di efficacia rispetto a ustekinumab su più endpoint endoscopici.4

«I risultati di questi studi sono incoraggianti per tutti coloro che continuano a sperimentare i sintomi persistenti e debilitanti delle MICI. Guselkumab si è dimostrato una terapia promettente, potenzialmente capace di indurre una rapida e sostenuta efficacia e di portare a una remissione duratura, sia nella colite ulcerosa sia nella malattia di Crohn, grazie al suo meccanismo d’azione mirato all’IL-23. L’efficacia dimostrata da questa molecola in termini di remissione della malattia e di miglioramento clinico rappresenta il tipo di progresso che ci aspettiamo dallo sviluppo di nuovi trattamenti per le MICI sia in linee precoci, sia in linee più avanzate», commenta Silvio Danese, direttore dell’Unità di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e professore ordinario di Gastroenterologia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele.

A maggio 2024, J&J ha presentato all'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) una richiesta di estensione di indicazione per guselkumab nel trattamento di pazienti adulti con CU e CD da moderate a severe. Inoltre, a marzo dello stesso anno, Johnson & Johnson ha presentato una richiesta di licenza biologica supplementare alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per ottenere l'approvazione di guselkumab per il trattamento di adulti con CU da moderata a severa.

Risultati principali dello studio di fase 3 QUASAR

QUASAR è un programma di studi multicentrici di fase 2b/3 randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di guselkumab in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a severa con una risposta insoddisfacente o intolleranti alla terapia convenzionale (ad esempio, tiopurine o corticosteroidi), ad altri biologici e/o JAKi (cioè antagonisti di TNF-alpha, vedolizumab o tofacitinib). QUASAR ha compreso uno studio di induzione di fase 2b dose-ranging, uno studio di induzione confirmatorio di fase 3, uno studio di fase 3 di mantenimento con sospensione randomizzata e uno studio di estensione a lungo termine della durata totale di 5 anni.3

Nello studio di mantenimento QUASAR di fase 3 con sospensione randomizzata, i pazienti adulti che avevano dimostrato una risposta clinica alla settimana 12 dopo l’induzione con guselkumab i.v. negli studi di induzione di fase 2 e di fase 3, sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a tre gruppi di trattamento: guselkumab 200 mg s.c. q4w, guselkumab 100 mg s.c. q8w o placebo. Gli endpoint secondari maggiori comprendevano la remissione clinica libera da corticosteroidi, il mantenimento della remissione clinica, la remissione sintomatica, il miglioramento endoscopico, il miglioramento istologico ed endoscopico della mucosa, la remissione endoscopica, la remissione all’Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) e la risposta sulla fatigue alla settimana 44.3

Nello studio di mantenimento, entrambi i gruppi di trattamento con guselkumab hanno raggiunto l’endpoint primario, cioè la remissione clinica, alla settimana 44 (45,2 per cento dei pazienti con guselkumab 200 mg s.c. q4w e 50,0 per cento con guselkumab 200 mg s.c. q4w, rispetto al 18,9 per cento dei pazienti che hanno ricevuto il placebo) e tutti e nove gli endpoint secondari maggiori con elevata significatività statistica e miglioramenti clinicamente rilevanti (remissione endoscopica nel 34,6 per cento e 33,7 per cento dei pazienti trattati con guselkumab s.c. 100 mg q8w [p<0,001] e guselkumab 200 mg s.c. q4w [p<0,001], rispettivamente, rispetto al 15,3 per cento del placebo; miglioramento endoscopico nel 49,5 per cento e 51,6 per cento con guselkumab s.c. 100 mg q8w [p<0,001] e 200 mg s.c. q4w [p<0,001], rispettivamente, rispetto al 18,9 per cento del placebo; risposta clinica nel 77,7 per cento e nel 74,7 per cento con guselkumab 100 mg s.c. q8w [p<0,001] e 200 mg s.c. q4w [p<0,001], rispettivamente, versus il 43,2 per cento del gruppo placebo; miglioramento istologico ed endoscopico della mucosa nel 43,6 per cento　 e 47,9 per cento dei pazienti del gruppo guselkumab 100 mg s.c. q8w [p<0,001] e 200 mg s.c. q4w [p<0,001], rispetto al 16,8 per cento del placebo).3

Non sono stati osservati nuovi rischi di sicurezza rispetto al profilo di guselkumab già noto nelle indicazioni approvate.3

Risultati principali degli studi di fase 3 GALAXI 2 e 3

GALAXI 2 e GALAXI 3 sono due studi di fase 3 indipendenti, dal disegno sperimentale identico, della durata di 48 settimane, entrambi con studi di estensione a lungo termine in corso, che hanno incluso pazienti con CD da moderata a severa che non avevano risposto o erano diventati intolleranti alla terapia convenzionale (immunomodulatori o corticosteroidi) o alla terapia biologica (antagonisti del fattore di necrosi tumorale [TNF] o vedolizumab).4

Entrambi gli studi hanno utilizzato un approccio treat through, in cui i pazienti nei bracci di trattamento attivo hanno continuato a ricevere la terapia alla quale erano stati randomizzati inizialmente, indipendentemente dalla risposta clinica alla settimana 12, fatta eccezione per il gruppo dei non responder nel braccio placebo, che sono passati al trattamento con ustekinumab in cieco.

L’analisi aggregata (pooled analysis) dei due studi, che prevedevano il confronto tra guselkumab e ustekinumab, era pre-specificata per gli endpoint secondari maggiori. Secondo i risultati della pooled analysis dei due studi randomizzati, in doppio cieco di 48 settimane, entrambi i regimi di dosaggio di guselkumab hanno dimostrato una superiorità statistica rispetto a ustekinumab su quattro endpoint secondari maggiori. Guselkumab è risultato superiore a ustekinumab per gli endpoint oggettivi alla settimana 48 in termini di risposta endoscopica (47,9 per cento guselkumab 100 mg s.c. q8w [p=0.009], 52,7 per cento guselkumab 200mg SC q4w [p<0,001], rispetto al 37,1 per cento con ustekinumab) e in termini di remissione endoscopica (33,2 per cento guselkumab 100 mg s.c. q8w [p=0,024], 37,2 per cento guselkumab 100 mg s.c. q8w [p<0,001], rispetto al 24,7 per cento con ustekinumab). Inoltre, alla settimana 48, negli stessi partecipanti, guselkumab si è dimostrato superiore a ustekinumab in termini di remissione clinica e risposta endoscopica combinati (41,6 per cento guselkumab 100 mg s.c. q8w [p=0,049], 47,3 per cento guselkumab 200 mg s.c. q4w [p<0,001], rispetto al 33,7 per cento con ustekinumab) e remissione profonda (29,7 per cento guselkumab 100 mg s.c. q8w [p=0,040], 33,8 per cento guselkumab 200 mg s.c. q4w [p<0,002], rispetto al 22,3 per cento con ustekinumab).

Complessivamente, i profili di sicurezza osservati in tutti gli studi sono risultati coerenti con quelli già noti per guselkumab nelle indicazioni approvate.3,4

In Europa sono quasi due milioni le persone che convivono quotidianamente con i sintomi persistenti e debilitanti della malattia di Crohn. A questi si aggiungono gli oltre due milioni di pazienti con colite ulcerosa. «È da lì che nasce il nostro impegno nel portare avanti la ricerca nel campo delle MICI, con l’obiettivo di migliorare gli standard di cura, garantendo una continua evoluzione delle soluzioni terapeutiche», aggiunge Ludovic de Beaucoudrey, PhD, Senior Director, Therapeutic Area Lead, Immunology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «Il nostro programma GALAXI di fase 3 comprende due rigorosi studi indipendenti che dimostrano il potenziale di guselkumab per le persone con malattia di Crohn da moderata a severa, dove ci sono ancora notevoli bisogni insoddisfatti. Allo stesso modo, lo studio di mantenimento di fase 3 QUASAR risponde alla necessità di offrire nuove opzioni terapeutiche ai pazienti che affrontano le sfide della colite ulcerosa».

Bibliografia

1. https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/articoli/alimentazione/malattia-di-crohn-e-colite-ulcerosa-come-dare-luce-allinvisibile#:~:text=Sono%20circa%20250.000%20in%20Italia,su%20100.000%20abitanti%20all'anno.

2. Agenzia del Farmaco. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

3.EU Clinical Trials Register. A Phase 2b/3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Multicenter Protocol to Evaluate the Efficacy and Safety of Guselkumab in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (QUASAR). Identifier: EudraCT 2018-004002-25.　https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2018-004002-25. Accessed May 2024.

4. Panaccione, R et al. Efficacy and safety of guselkumab therapy in patients with moderately to severely active Crohn’s disease: Results of the GALAXI 2 & 3 Phase 3 studies. Oral presentation (Abstract #1057b) at the Digestive Disease Week (DDW) 2024. May 2024