E' più vicino il traguardo del pangenoma umano, la costruzione di un 'atlante' completo dei geni dell'uomo e di tutte le sue possibili varianti. A 22 anni dal completamento dello Human Genome Project's che nel 2003 ha scritto la prima sequenza del genoma umano partendo dal Dna di una manciata di persone, e a 10 anni di distanza dal 1000 Genomes Project che nel 2015 è arrivato a sequenziare il codice genetico di oltre 2.500 individui, vengono annunciati in due studi su 'Nature' risultati in grado di offrire "la panoramica più completa del genoma umano" resa disponibile finora. Dati che gli autori definiscono "un tesoro" e che sono il frutto della 'rilettura' di oltre 1.000 Dna del Progetto 1000 Genomi, possibile grazie tecnologie di sequenziamento sviluppate negli ultimi anni. A capitanare l'impresa lo European Molecular Biology Laboratory (Embl) di Heidelberg, insieme alla Heinrich Heine University Düsseldorf (Hhu), in Germania. Con loro anche il Centre for Genomic Regulation (Crg) di Barcellona in Spagna e il Siegfried Schloissnig dell'Institute of Molecular Pathology (Imp) di Vienna in Austria, per il primo lavoro, e i centri statunitensi dello Human Genome Structural Variation Consortium per il secondo.

"Circa 15 anni fa - ricorda Jan Korbel, group leader e direttore ad interim dell'Embl, coautore senior di entrambi gli studi - la maggior parte del sequenziamento del genoma umano si basava su letture di piccoli tratti di Dna, preziosi, ma "non sufficienti a ricostruire un genoma completo.

Da circa 5 anni", invece, alle tecnologie 'short-read', in grado di leggere solo mini frammenti di Dna alla volta, si sono affiancate le 'long-read': la capacità di lettura del Dna è arrivata a decine di migliaia di lettere per volta, quindi è diventato fattibile "assemblare l'intero genoma e valutarne la variazione genetica in tutte le sue parti". Attraverso le 2 ricerche, spiega Korbel, "abbiamo voluto sfruttare la potenza di queste nuove metodiche per capire di più sulla variabilità genetica umana" che contribuisce a rendere ognuno di noi unico e gioca un ruolo chiave in salute e in malattia. Questa variabilità può esprimersi in differenze minuscole (una o poche lettere di Dna diverse), come pure in interi pezzettoni di Dna cancellati, invertiti, ripetuti o aggiunti. Varianti strutturali che possono determinare svariate patologie, cancro compreso, e che ora sono state 'mappate' nel modo più completo ad oggi possibile.

Il primo studio ha risequenziato 1.019 genomi provenienti da 26 popolazioni di 5 continenti, svelando "un tesoro di variabilità genetica" nascosto prevalentemente nelle regioni ripetitive del Dna, aree del codice genetico un tempo considerate 'spazzatura' o troppo difficili da studiare. Rileggendo con le nuove tecniche i genomi considerati, gli scienziati hanno trovato e categorizzato "oltre 167mila varianti strutturali, raddoppiando la quantità nota di variazione strutturale" del Dna umano; ogni persona presentava cambiamenti che coinvolgevano un numero mediano pari a 7,5 milioni di lettere. "E' un passo importante per mappare i punti ciechi del genoma umano e ridurre il bias che a lungo ha favorito i genomi di origine europea, aprendo la strada a test e terapie efficaci per gli abitanti di tutto il mondo", afferma Bernardo Rodríguez-Martín, coautore senior dello studio, in forze all'Embl prima di trasferirsi al Crg.

Secondo i ricercatori, i risultati ottenuti da questo primo lavoro potrebbero ampliare di oltre 20 volte le informazioni pubblicate nel 2023 dallo Human Pangenome Reference Project. Non solo: siccome "circa 3 su 5 (59%) delle varianti scoperte erano presenti in meno dell'1% degli individui analizzati, un livello di rarità cruciale per la diagnosi di malattie genetiche perché può aiutare a filtrare le varianti innocue in modo più efficace", gli autori hanno "ridotto da decine di migliaia a poche centinaia l'elenco delle mutazioni sospette, accelerando il percorso verso la diagnosi di sindromi genetiche rare e altri tipi di malattie inclusi tumori". Ancora: lo studio ha chiarito un nuovo meccanismo attraverso il quale i trasposoni o 'geni saltanti' possono contribuire a spostare tratti di Dna in nuove posizioni all'interno del genoma, dando origine a nuove varianti. Un avanzamento nelle conoscenze biologiche, dunque, ma anche un contributo concreto alla medicina di precisione.

Il secondo studio si è invece focalizzato su un campione di appena 65 genomi, passandoli però 'al setaccio' combinando diversi potenti metodi di sequenziamento, e arrivando a ricostruirli con un livello di dettaglio ritenuto "senza precedenti". Gli scienziati sono riusciti decodificare anche i tratti di Dna più complicati da leggere, compresi i centromeri dei cromosomi che sono i punti in cui le 2 'braccia' cromosomiali si uniscono. L'assemblaggio "quasi completo e senza lacune" di ogni cromosoma dei soggetti esaminati ha aiutato gli autori a rilevare ampie varianti genetiche all'interno di regioni ignorate dal primo articolo e da altri lavori precedenti.  Per le 2 ricerche sono stati sviluppati algoritmi innovativi in grado di assicurare analisi sviluppate in ampiezza (la prima ricerca) e in profondità (la seconda). "Uno studio utilizza una potenza di sequenziamento inferiore, ma una coorte molto più ampia. L'altro utilizza una coorte più piccola, ma una potenza di sequenziamento per campione molto maggiore. Questo ha portato a conclusioni complementari", chiarisce Korbel.

"Attraverso questi studi - dichiara Tobias Marschall, docente Hhu e coautore senior di entrambi i lavori - abbiamo creato una risorsa completa e clinicamente rilevante che ora può essere utilizzata dai ricercatori di tutto il mondo per comprendere meglio le origini della variabilità genomica umana e osservare come questa sia influenzata da una miriade di fattori diversi. Questo è un ottimo esempio di ricerca collaborativa che apre nuove prospettive nella scienza genomica e un passo avanti verso un pangenoma umano più completo".