Abstract

L’artrite reumatoide difficile da trattare (D2T AR) rappresenta una sfida clinica per una quota significativa di pazienti che non raggiungono il controllo della malattia nonostante terapie appropriate. La condizione è eterogenea e potenzialmente reversibile, influenzata da fattori biologici, psicosociali e comportamentali. L’approccio terapeutico include strategie farmacologiche e non farmacologiche personalizzate. Sebbene alcuni b/tsDMARDs abbiano mostrato efficacia anche in fasi avanzate, l’aderenza al trattamento e l’individuazione di sinovite persistente restano cruciali. È auspicabile un approccio olistico e servono ulteriori studi per identificare predittori e interventi mirati nei pazienti con o a rischio di sviluppare D2T AR.

L’artrite reumatoide è la più comune malattia infiammatoria articolare, con un impatto significativo sulla qualità della vita del paziente e sulla sua partecipazione alla vita sociale.[1] Dall’inizio di questo secolo, la gestione dell’AR ha subito notevoli progressi grazie all’adozione di strategie treat-to-target, che mirano alla remissione o ad una bassa attività di malattia attraverso un monitoraggio rigoroso e l’impiego di DMARD biologici o sintetici mirati (b/tsDMARDs, biological/targeted synthetic DMARDs).[1] Tuttavia, una quota significativa di pazienti non raggiunge gli obiettivi terapeutici, nonostante il passaggio ciclico tra diversi b/tsDMARDs dopo il fallimento dei DMARD sintetici convenzionali (csDMARDs).[1]

La condizione definita D2T AR rappresenta uno stato di malattia eterogeneo in cui fattori biologici, comorbidità, status socioeconomico o alterazioni nella percezione del dolore possono contribuire alla persistenza dei sintomi.[1]

Secondo le raccomandazioni EULAR, la D2T AR è definita dalla presenza di tre criteri, tutti necessari:

1. Fallimento di ≥2 b/tsDMARDs (con meccanismi d’azione differenti) dopo il fallimento della terapia con csDMARDs (a meno che non sia controindicata);

2. Segni suggestivi di malattia attiva/progressiva, definiti come ≥1 dei seguenti

• attività di malattia almeno moderata (secondo misure composite validate che includono il conteggio articolare, es. DAS28-ESR >3.2 o CDAI >10);
• segni (inclusi indici di fase acuta e imaging) e/o sintomi suggestivi di malattia attiva (articolari o di altro tipo);
• impossibilità di ridurre il trattamento con glucocorticoidi (al di sotto di 7,5 mg/die di prednisone o equivalente);
• progressione radiografica rapida (con o senza segni di malattia attiva);
• malattia ben controllata secondo gli standard sopra riportati, ma con sintomi da AR che continuano a compromettere la qualità della vita;[3]

3. La gestione dei segni e/o dei sintomi è percepita come problematica dal reumatologo e/o dal paziente.[1]

La prevalenza della forma D2T è piuttosto alta: varia dal 5,5% al 27,5% dei pazienti in terapia per AR.[1] Infatti, nonostante le attuali strategie terapeutiche, circa due terzi dei pazienti non raggiungono un adeguato controllo della malattia, e fino al 40% ha sperimentato un fallimento terapeutico dovuto a resistenza ai farmaci o a reazioni avverse.[2] Pertanto, è di estrema urgenza individuare opzioni terapeutiche più efficaci e sicure per questi pazienti.[2]

Oltre ai farmaci, interventi non farmacologici — tra cui programmi motori, psicologici, educativi e di autogestione — contribuiscono al controllo dell’infiammazione e al miglioramento del dolore e della funzione fisica.[2] Esercizi aerobici, in acqua, di rinforzo muscolare e di mobilità della mano risultano particolarmente efficaci nel ridurre affaticamento, dolore e disabilità.[3]

L’aderenza terapeutica rappresenta un elemento cruciale nella gestione della D2T AR, risultando inferiore rispetto alla AR non difficile da trattare (40% vs 22%).[3] I principali ostacoli che contribuiscono alla bassa aderenza nei pazienti con D2T AR sono legati ai dubbi sull’efficacia del trattamento e sui possibili effetti collaterali, mentre una corretta informazione sul trattamento e una buona relazione con il professionista sanitario si sono rivelati i fattori più rilevanti per migliorarla.[3]

Gli interventi farmacologici comprendono non solo i farmaci convenzionali (csDMARDs, bDMARDs e tsDMARDs), ma anche trattamenti mirati contro Janus chinasi (JAK), interleuchina-6 (IL-6), fattore di necrosi tumorale (TNF), inibitori non covalenti altamente selettivi della tirosina chinasi di Bruton (BTK), CD20 e modulatori della costimolazione dei linfociti T.[2]

Nella systematic review di Roodenrijs e colleghi si legge che nei pazienti che hanno fallito almeno due bDMARDs, alcuni b/tsDMARDs (tocilizumab, tofacitinib, baricitinib, upadacitinib e filgotinib) hanno mostrato superiorità rispetto al placebo.[4] Mentre nei pazienti che hanno fallito almeno un bDMARD, è stato riscontrato un beneficio in termini di efficacia rispetto al placebo per tutti i b/tsDMARDs attualmente utilizzati.[4] Si evince, quindi, che l’entità dell’effetto positivo dei b/tsDMARDs tende a diminuire nei pazienti che hanno fallito un numero maggiore di bDMARDs precedenti.[4] Questa tendenza alla riduzione dell’efficacia nelle linee di trattamento più avanzate risulta meno evidente per alcuni farmaci, in particolare per i bloccanti dell’IL-6 e per gli inibitori della JAK, specialmente a dosaggi più elevati.[3] In generale, tuttavia, è raccomandato il passaggio ad un farmaco con diverso meccanismo d’azione nelle linee terapeutiche successive.[3]

L’identificazione precoce dei pazienti con D2T AR che presentano infiammazione persistente e candidabili al cambio di b/tsDMARDs rimane una sfida clinica.[1] È fondamentale una valutazione accurata dei fattori che contribuiscono alla condizione D2T, inclusa la presenza di sinovite persistente.[1] Va sottolineato che, per molti pazienti, la D2T AR può essere una condizione reversibile.[1]

Un approccio olistico, che integri strategie farmacologiche e non farmacologiche, può prevenire la progressione verso stadi avanzati con danno tissutale irreversibile, sebbene le evidenze sul beneficio clinico di tale approccio siano ancora limitate.[1] Sono necessari ulteriori studi per identificare i fattori predittivi della D2T AR, stratificare i pazienti in base ai meccanismi patogenetici e valutare l’efficacia di interventi personalizzati nei soggetti affetti o a rischio di sviluppare questa condizione.[1]

Referenze: 

1. Hofman ZLM, Roodenrijs NMT, Nikiphorou E, Kent AL, Nagy G, Welsing PMJ, van Laar JM. Difficult-to-treat rheumatoid arthritis: what have we learned and what do we still need to learn? Rheumatology (Oxford). 2025 Jan 1;64(1):65-73. doi: 10.1093/rheumatology/keae544. PMID: 39383505; PMCID: PMC11701314.
2. Su QY, Luo J, Zhang Y, Li Q, Jiang ZQ, Wen ZR, Wang YY, Shi MR, Zhang SX. Efficacy and safety of current therapies for difficult-to-treat rheumatoid arthritis: a systematic review and network meta-analysis. J Transl Med. 2024 Aug 28;22(1):795. doi: 10.1186/s12967-024-05569-x. PMID: 39198829; PMCID: PMC11351028.
3. Shouval A, Keret S, Rosner I, Slobodin G. Difficult-to-Treat Rheumatoid Arthritis: Challenges in Diagnosis and Treatment. Isr Med Assoc J. 2024 Sep;26(8):522-528. PMID: 39254416.
4. Roodenrijs NMT, Hamar A, Kedves M, Nagy G, van Laar JM, van der Heijde D, Welsing PMJ. Pharmacological and non-pharmacological therapeutic strategies in difficult-to-treat rheumatoid arthritis: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of difficult-to-treat rheumatoid arthritis. RMD Open. 2021 Jan;7(1):e001512. doi:10.1136/rmdopen-2020-001512. PMID: 33419871; PMCID: PMC7798678.