Nuove frontiere biotecnologiche nella cura dell’artrite reumatoide.

Abstract

Nonostante i progressi nella gestione dell’artrite reumatoide (AR), permangono criticità legate alla resistenza farmacologica e agli effetti collaterali dei farmaci attuali. La medicina personalizzata offre nuove prospettive attraverso strategie basate su caratteristiche genetiche e immunologiche individuali. Approcci emergenti comprendono l’impiego dei microRNA, il genome editing mediante CRISPR-Cas9, la terapia cellulare con cellule staminali mesenchimali e l’uso di nanoparticelle per un drug delivery mirato. Queste innovazioni potrebbero superare i limiti terapeutici attuali, migliorando l’efficacia, la sicurezza e la sostenibilità dei trattamenti per la AR.

Nonostante i significativi progressi nella gestione dell’AR in particolare con l’introduzione delle terapie biologiche e dei DMARD, persistono ancora diverse sfide rilevanti alla loro applicazione clinica.[1]

Una delle principali criticità è la resistenza farmacologica, che può determinare un’inadeguata risposta terapeutica sia verso i DMARD biologici sia quelli sintetici.[1] Ciò impone modifiche frequenti della terapia, con un conseguente dispendio di tempo e risorse economiche.[1] Inoltre, la resistenza ai farmaci è strettamente correlata all’eterogeneità della malattia, poiché l’AR può manifestarsi e progredire in modo diverso da individuo a individuo, complicando le decisioni terapeutiche e ostacolando il successo degli approcci standardizzati.[1] Un’ulteriore sfida è rappresentata dagli effetti avversi, in particolare quelli associati alle terapie immunosoppressive, spesso impiegate nel trattamento dell’AR.[1]

Ne deriva la necessità di una rivalutazione degli attuali paradigmi terapeutici.[1]

La medicina personalizzata, che modula i piani terapeutici in base alle caratteristiche genetiche, immunologiche e cliniche del singolo individuo, rappresenta una strategia promettente per superare molte delle sfide attuali.[1] Questo approccio consente di selezionare le terapie più efficaci, riducendo al contempo la resistenza ai farmaci e gli effetti avversi.[1] La letteratura scientifica recente descrive diversi approcci innovativi basati sulle conoscenze biotecnologiche applicate alla patofisiologia dell’AR, tra cui: la terapia mirata con microRNA (miRNA), le tecnologie di genome editing, la terapia cellulare e le nanoparticelle per il delivery farmacologico.[1,2]

L’identificazione del ruolo cruciale dei miRNA nella modulazione della risposta immunitaria ha aperto le porte al loro possibile impiego nella terapia contro l’AR.[2] In particolare, questi influenzano la proliferazione, il differenziamento, la maturazione e l’attivazione delle cellule immunitarie, nonché il rilascio di mediatori dell’infiammazione e di anticorpi.[2] I microRNA sono stati implicati anche nella proliferazione e apoptosi delle cellule sinoviali, nell’infiammazione della membrana sinoviale e nella distruzione della cartilagine nel processo patogenetico dell’AR.[2] Un esempio rilevante è rappresentato da miR-155, identificato come potenziale bersaglio terapeutico nell’AR: la sua deplezione, nel modello murino di artrite indotta da collagene (CIA), ha inibito la formazione di cellule T e B autoreattive e modificato la polarizzazione delle cellule Th17.[2] In linea con queste evidenze, ulteriori studi hanno mostrato che, in seguito a terapia con anti-TNFα/DMARD, si osserva un incremento dei livelli di miR-23 e miR-223, associato a una riduzione dei livelli di TNFα, IL-6 e IL-17.2 Tali risultati suggeriscono che miR-23 e miR-223 possano rappresentare nuovi potenziali biomarcatori per la predizione e il monitoraggio della risposta terapeutica nell’AR.[2]

Tra le tecnologie di genome editing di maggiore rilievo troviamo quella basata sul sistema CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats – Cas9), un sistema immunitario adattativo dei batteri guidato dall'RNA contro i batteriofagi e il trasferimento di plasmidi che, quando utilizzato per scopi di ricerca in laboratorio, permette l’editing preciso di vari geni, aprendo numerose opportunità nella pratica clinica per il trattamento di patologie genetiche, inclusa l’AR.[2] Ad esempio, dal knockout genico di miR-155 nella linea cellulare macrofagica RAW264.7 sono emerse un’up-regolazione di SHP1 e un’interruzione del processo di produzione delle citochine pro-infiammatorie.[2] Ciò suggerirebbe che il genome editing di miR-155 sia una potenziale strategia terapeutica per AR.[2]

Tra gli approcci di terapia cellulare, la terapia con cellule staminali mesenchimali (MSC), consente di ristabilire l’omeostasi immunitaria mediante una modulazione mirata delle cellule del sistema immunitario.[2] Diverse sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che le MSC possono migliorare significativamente l’equilibrio immunitario, inibire l’attività delle cellule T e regolare l’espressione delle citochine nel processo fisiopatologico dell’AR.[2] Dopo il trapianto di MSC, infatti, i pazienti hanno mostrato una riduzione dei livelli di IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α, accompagnata da un aumento dei livelli di TGF-β1 e IL-10.[2] Complessivamente, i trial clinici completati indicano che l’infusione di MSC costituisca un approccio sicuro ed efficace nel trattamento dei pazienti con AR, senza gravi effetti avversi.[2] Tuttavia, poiché la terapia con MSC è una procedura costosa, essa può essere raccomandata principalmente ai pazienti resistenti alla terapia farmacologica prolungata con DMARD o farmaci biologici, e quindi potenzialmente più esposti agli effetti collaterali di tali trattamenti.[2] C’è comunque molta strada da fare in questo ambito, in quanto la maggior parte degli studi ha un numero esiguo di pazienti e la composizione, la via di somministrazione, la dose e la frequenza d’uso delle MSC devono ancora essere pienamente definite.[2]

Ultimo elemento analizzato in questa breve review è la nanotecnologia. Essa rappresenta una strategia innovativa per la veicolazione farmacologica, in quanto le nanoparticelle (NP) possono essere progettate per veicolare i farmaci direttamente alle articolazioni infiammate, minimizzando i danni ai tessuti sani e riducendo gli effetti collaterali.[1] Inoltre, i sistemi di rilascio “intelligenti” che rispondono all’ambiente infiammatorio tipico dell’AR offrono la possibilità di sviluppare trattamenti altamente personalizzati.[1] Tali sistemi potrebbero rilasciare i farmaci in modo controllato e sito-specifico, garantendo che la dose corretta venga somministrata solo alle articolazioni infiammate e solo quando necessario.[1]

Tuttavia, la somministrazione di NP deve affrontare diversi ostacoli fisiologici, tra cui: il riconoscimento e l’eliminazione da parte del sistema immunitario, la scarsa biocompatibilità, la potenziale tossicità d’organo e la rapida captazione da parte del sistema reticoloendoteliale.[3] Per ottimizzare la veicolazione del farmaco, le NP sintetizzate dovrebbero possedere stabilità a lungo termine, capacità di eludere le difese immunitarie e di superare le barriere biologiche - come il microambiente infiammatorio - per raggiungere e accumularsi selettivamente nei siti lesionali.[3] Ad oggi, sono stati sviluppati diversi nanocarrier, sia sintetici che non, finalizzati a migliorare efficacia e sicurezza del drug delivery.[3] Tra questi, le nanopiattaforme biomimetiche rivestite da membrana cellulare rappresentano un approccio innovativo, in grado di sfruttare le proprietà funzionali delle proteine di membrana per potenziare il trattamento dell’AR.[3]

In sintesi, sebbene gli attuali trattamenti per l'AR debbano affrontare sfide quali la resistenza ai farmaci e effetti collaterali significativi, il futuro è promettente.[1] L'integrazione della medicina personalizzata e della nanotecnologia ha il potenziale per trasformare il trattamento dell'AR, offrendo terapie più mirate, efficaci e sicure.[1]

Referenze: 

1. Shukla V, Tripathi D, Sharma S, et al. Phytomedicine meets nanotechnology: A cellular approach to rheumatoid arthritis treatment. Nano TransMed. 3, 2024. ISSN 2790-6760. doi.org/10.1016/j.ntm.2024.100051.
2. Chasov V, Ganeeva I, Zmievskaya E, et al. Cell-Based Therapy and Genome Editing as Emerging Therapeutic Approaches to Treat Rheumatoid Arthritis. Cells. 2024 Jul 30;13(15):1282. doi: 10.3390/cells13151282.
3. Gan J, Huang D, Che J, et al. Biomimetic nanoparticles with cell-membrane camouflage for rheumatoid arthritis. Matter. 2024. 7(3),794-825.