Intelligenza artificiale e malattie rare: la malattia di Fabry come caso studio di innovazione diagnostica.

Abstract

Le malattie rare sono spesso caratterizzate da un significativo ritardo diagnostico, con importanti conseguenze cliniche. La malattia di Fabry, patologia lisosomiale multisistemica, rappresenta un modello paradigmatico. Questa minireview analizza il ruolo dell’intelligenza artificiale nel migliorare l’identificazione precoce attraverso l’analisi di dati clinici, genomici e di imaging, il riconoscimento facciale e algoritmi di machine learning applicati a database sanitari ed EHR. Tali approcci possono consentire la stratificazione del rischio, l’ottimizzazione dello screening e il supporto decisionale clinico, con il potenziale di favorire diagnosi più tempestive e un monitoraggio più personalizzato nell’ambito delle malattie rare.

Le malattie rare sono definite da una bassa prevalenza nella popolazione generale, ma nel loro insieme rappresentano un rilevante problema di sanità pubblica a causa dell’elevato numero complessivo di pazienti coinvolti e dell’impatto clinico e sociale associato.[1]
Una delle principali criticità nella gestione delle malattie rare è rappresentata dal ritardo diagnostico, che può estendersi per anni, al punto da essere chiamato “odissea diagnostica”.[1] Le principali ragioni di questo ritardo includono la scarsa specificità dei sintomi iniziali, la limitata familiarità dei clinici con molte di queste condizioni e la loro presentazione clinica spesso aspecifica.[1]
In questo contesto, l’intelligenza artificiale emerge come uno strumento potenzialmente in grado di integrare grandi volumi di dati clinici eterogenei e identificare pattern complessi non immediatamente riconoscibili attraverso l’osservazione clinica tradizionale.[1] Quanto più lunga è l'odissea diagnostica, tanto maggiore è il rischio di progressione della malattia e di compromissione della salute, soprattutto considerando che solo circa il 5% delle malattie rare dispone di un trattamento efficace e specifico.[1]

La malattia di Fabry (FD, Fabry Disease) è una patologia lisosomiale ereditaria legata al cromosoma X, causata da mutazioni nel gene GLA che determinano un’alterazione quantitativa o funzionale dell’enzima α-galattosidasi A (α-Gal A), con conseguente accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) e dei suoi derivati nei fluidi corporei e in diversi tessuti.[1]
Il quadro clinico della FD è altamente eterogeneo, con una significativa variabilità sia interindividuale sia tra i sessi.[1,2] Si tratta di una condizione progressiva, caratterizzata da un danno cumulativo multisistemico che coinvolge in particolare cuore, reni e sistema nervoso centrale e periferico.[2]

Diversi approcci, tra cui programmi di formazione per i medici e screening neonatali, hanno cercato di affrontare il problema della sotto-diagnosi della FD in tutte le fasce d'età con risultati finora limitati.[2] I metodi basati sull’intelligenza artificiale (IA) rappresentano una promettente opportunità per supportare e potenzialmente migliorare l’accuratezza diagnostica.[2] Questi consentono di identificare pattern ricorrenti nella storia clinica dei pazienti attraverso l’analisi di dati longitudinali real-world, risultando particolarmente utili nei casi caratterizzati da sintomi aspecifici ed eterogenei.[2] Inoltre, tali strumenti possono aiutare a monitorare la progressione del danno d’organo e potenzialmente contribuire allo sviluppo di terapie personalizzate.[1] L'implementazione di sistemi di IA nei contesti sanitari generali e nei servizi di imaging medico può inoltre aumentare la consapevolezza sulle malattie rare e favorire una loro considerazione più precoce nel percorso diagnostico, mentre strumenti come i chatbot e la telemedicina possono accelerare il rinvio dei pazienti ai centri specializzati in malattie rare.[1]

Un esempio significativo è rappresentato dall’identificazione dei pazienti affetti da malattie rare mediante l'analisi automatizzata del loro profilo clinico.[1] In particolare, si stima che fino al 40% delle circa 7000 malattie rare identificate possa essere associato ad anomalie dentali, orali o craniofacciali, la cui eterogeneità rappresenta un ostacolo importante alla diagnosi precoce per i clinici non specialisti.[1] Avanzati metodi di riconoscimento facciale basati sull'intelligenza artificiale possono supportare la diagnosi differenziale tra migliaia di sindromi rare.[1] Tra questi, DeepGestalt rappresenta uno strumento che integra un ampio database di immagini facciali con dati genomici e fenotipici.[1] Alcuni pazienti affetti da FD presentano sottili caratteristiche facciali distintive che potrebbero essere riconosciute mediante tali tecnologie, suggerendo il loro potenziale impiego anche in altre malattie rare.[1]

Un’altra applicazione del machine learning nella FD è rappresentata dallo sviluppo di algoritmi progettati per identificare pazienti ad alto rischio all’interno di grandi database sanitari.[2] Nello studio di Jefferies e colleghi, un modello di machine learning è stato addestrato utilizzando dati amministrativi e clinici per riconoscere combinazioni di diagnosi, procedure e utilizzo di risorse sanitarie associate alla malattia.[2]  L’algoritmo ha dimostrato la capacità di stratificare la popolazione in base al rischio, consentendo l’identificazione di sottogruppi di pazienti da sottoporre a ulteriori approfondimenti diagnostici.[2]

Questi risultati suggeriscono che l’approccio basato sul machine learning potrebbe migliorare l’efficienza dei programmi di screening mirato, riducendo il numero di test non necessari e ottimizzando l’allocazione delle risorse sanitarie.[2] Ciò è particolarmente rilevante nelle malattie rare, dove lo screening universale non è generalmente fattibile né dal punto di vista economico né organizzativo.[2] L’integrazione di algoritmi predittivi nei sistemi sanitari potrebbe quindi rappresentare un passo importante verso una diagnosi più tempestiva della FD.[2]

Anche le tecniche di data mining sono state applicate allo sviluppo di strumenti di supporto diagnostico per questa patologia.

Un esempio è rappresentato dall’ottimizzazione di un tool di supporto diagnostico basato su data mining, progettato per identificare pazienti affetti da malattie rare a partire da dati clinici strutturati.[3] L’analisi ha evidenziato come l’inclusione di variabili legate al sesso biologico del paziente sia fondamentale per migliorare le prestazioni diagnostiche nel caso della FD.[3] Le differenze di genere nella presentazione clinica, in particolare tra uomini e donne eterozigoti, influenzano significativamente la sensibilità e la specificità degli algoritmi.[3]

L’adattamento dei modelli di IA per tenere conto di tali differenze ha determinato un miglioramento nella capacità di identificare correttamente i soggetti affetti.[3]

Questo aspetto sottolinea l’importanza di una progettazione accurata degli algoritmi, che consideri le caratteristiche biologiche e cliniche della popolazione di riferimento.[3]

L’ampia disponibilità di dati provenienti dalle cartelle cliniche elettroniche (EHR), dall’imaging medico standardizzato e dal sequenziamento del DNA consente l’adozione di approcci su larga scala e centrati sul paziente.[1] In questo contesto, l’integrazione delle EHR con strumenti di IA in un approccio multimodale può accelerare la diagnosi accurata delle malattie rare, in particolare di quelle che richiedono molteplici valutazioni cliniche.[1] Tali sistemi possono favorire un’identificazione più tempestiva e precisa, l’avvio di terapie appropriate e il monitoraggio continuo dei parametri fisiologici rilevanti.[1]

La capacità di analizzare in modo efficiente dati genomici, immagini mediche e risultati di laboratorio può contribuire a una diagnosi e a un trattamento più precoci, riducendo il rischio di danno d’organo nella FD.[1] Parallelamente, l’automazione di tali processi consente ai medici di dedicare più tempo alla consultazione clinica e al follow-up, migliorando la gestione del paziente e ampliando la comprensione della storia naturale della malattia, pur mantenendo il ruolo centrale del clinico nel processo decisionale.[1]

La FD rappresenta quindi un modello paradigmatico di come le malattie rare possano beneficiare dell’innovazione digitale.[1] Le conoscenze acquisite in questo ambito possono essere estese ad altre patologie rare, favorendo lo sviluppo di strumenti diagnostici più efficienti e adattabili a diversi contesti clinici.[1]

Referenze:

1. Germain DP, Gruson D, Malcles M, Garcelon N. Applying artificial intelligence to rare diseases: a literature review highlighting lessons from Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:186.
2. Jefferies JL, Spencer AK, Lau HA, et al. A new approach to identifying patients with elevated risk for Fabry disease using a machine learning algorithm. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:518.
3. Hahn P, Lechner W, Siefen RG, et al. Improving a data mining based diagnostic support tool for rare diseases on the example of M. Fabry: Gender differences need to be taken into account. PLoS One. 2025;20:e0326372.