Eccellenza e sostenibilità: il futuro delle terapie geniche e cellulari per le malattie rare.

Abstract

Le malattie rare sono caratterizzate da bassa prevalenza, marcata eterogeneità molecolare e impatto clinico significativo, rendendo complesso lo sviluppo di terapie efficaci e accessibili. In questo scenario, le terapie geniche e cellulari rappresentano un avanzamento chiave nell’ambito della medicina di precisione, consentendo interventi mirati sui meccanismi patogenetici attraverso strategie di editing genetico e approcci in vivo ed ex vivo. L’evoluzione verso piattaforme di editing standardizzate può migliorare efficienza, sostenibilità e trasferibilità clinica, delineando nuove prospettive terapeutiche per le malattie rare.

Le malattie rare comprendono un insieme eterogeneo di condizioni cliniche, molte delle quali di natura genetica, caratterizzate da prevalenze estremamente basse e da esordi spesso precoci associati a un impatto clinico severo. Questo profilo epidemiologico, unitamente all’elevata molteplicità di varianti genetiche causali, pone sfide uniche nello sviluppo di terapie specifiche: la classificazione delle popolazioni di pazienti e la necessità di trattamenti mirati portano spesso a percorsi di sviluppo clinico lunghi, costosi e con limitato accesso terapeutico.

In questo contesto, le terapie geniche e cellulari rappresentano l’avanguardia della medicina di precisione applicata alle malattie rare. Esse comprendono approcci di editing genetico e strategie di terapia genica in vivo ed ex vivo, basate su tecnologie come CRISPR/Cas9, base editing e prime editing, che consentono di intervenire direttamente sui meccanismi molecolari patogenetici, correggendo o compensando varianti genetiche patogene. Le tecnologie di editing genetico sfruttano la riprogrammabilità del complesso di editing, mediata dall’RNA guida, permettendo di colpire loci genomici specifici e di intervenire su diverse alterazioni genetiche implicate nelle malattie ereditarie rare.

La complessità e la natura personalizzata di molte terapie di editing genetico, progettate per correggere specifiche varianti genetiche, frammentano il percorso di sviluppo preclinico e clinico per ciascuna indicazione. La tecnologia di editing genetico, infatti, richiede specifici test, processi produttivi e studi tossicologici differenziati per ogni candidato terapeutico, con un conseguente aumento dei tempi e dei costi di sviluppo.

Per affrontare queste sfide, le piattaforme di editing genetico puntano a standardizzare una serie di componenti fondamentali, inclusi l’editor - un complesso molecolare ingegnerizzato in grado di modificare in modo mirato specifiche regioni del genoma - i sistemi di veicolazione, le fasi di produzione e i test di controllo qualità. Questa impostazione consente il riutilizzo di elementi comuni tra diversi programmi di sviluppo, aumentando l’efficienza complessiva e riducendo la duplicazione delle attività sperimentali.

Evidenze cliniche recenti consolidano l’impatto clinico di tali approcci. Un lavoro pubblicato sul New England Journal of Medicine descrive la rapida progettazione e l’applicazione in vivo di una terapia di base editing personalizzata in un neonato affetto da carenza grave di carbamil‑fosfato sintetasi 1, una malattia metabolica rara associata a un’elevata mortalità infantile. I risultati preliminari indicano una buona tollerabilità del trattamento e la presenza di segnali di beneficio funzionale nel breve termine. Questo primo caso di terapia di editing “su misura” dimostra come, in un contesto clinico reale, l’integrazione di piattaforme di editing genetico possa superare alcune delle limitazioni tradizionali legate alla rarità delle patologie e alla diversità delle varianti genetiche.

Un ulteriore aspetto critico, ampiamente discusso in letteratura, riguarda le sfide di fattibilità e sostenibilità non solo tecnologiche, ma anche regolatorie ed economiche, nel trasferire questi progressi nei pazienti con malattie rare. Un’analisi ha evidenziato che, per le patologie con popolazioni estremamente ridotte (<100 pazienti), gli attuali modelli di sviluppo farmaceutico possono non risultare sostenibili dal punto di vista commerciale, rendendo necessari quadri normativi più flessibili e una maggiore semplicità nelle collaborazioni internazionali per rendere giustificabile l’investimento e l’accesso alle terapie.

Il futuro delle terapie geniche e cellulari per le malattie rare si gioca, quindi, su un delicato equilibrio tra eccellenza tecnologica, sostenibilità dello sviluppo e accessibilità clinica. La standardizzazione delle piattaforme di editing, insieme a modelli regolatori adattivi e a collaborazioni multidisciplinari, potrà favorire un’accelerazione dell’innovazione e un ampliamento delle opportunità terapeutiche per pazienti che, ad oggi, dispongono di opzioni di trattamento limitate o assenti.

Referenze:

• Musunuru K. et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2235-2243. doi: 10.1056/NEJMoa2504747. Epub 2025 May 15. PMID: 40373211; PMCID: PMC12713542.Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease (dati clinici e piattaforme), PMC12713542.
• Mann DL. Will Gene Editing Orphanize Rare Diseases? JACC Basic Transl Sci. 2023 Jan 23;8(1):106-107. doi: 10.1016/j.jacbts.2022.12.002. PMID: 36777170.