Malattie rare in evidenza: nuove prospettive sulla SLA, la malattia di Huntington e la Miastenia Grave.

Abstract

---

Le malattie rare, pur definite da bassa prevalenza, colpiscono complessivamente una quota rilevante della popolazione globale, rendendo necessario un approccio di salute pubblica integrato. Questa minireview analizza tre patologie neurodegenerative rare—malattia di Huntington, miastenia grave e sclerosi laterale amiotrofica—con particolare attenzione alle più recenti strategie terapeutiche. Vengono discussi approcci innovativi quali medicina rigenerativa e terapia cellulare nella Huntington, terapie biologiche mirate nella miastenia grave e farmaci modificanti la malattia e terapia genica nella SLA, evidenziando opportunità, limiti e la necessità di strategie personalizzate e multidisciplinari.

---

Le malattie rare sono numerose, eterogenee e disseminate in contesti geografici differenti.[1] Sebbene non esista una definizione universale, il concetto è strettamente legato alla prevalenza; nell'Unione Europea esse sono definite come condizioni con una prevalenza non superiore a 50 casi ogni 100.000 persone.[1] L'analisi dei dati Orphanet ha prodotto una stima conservativa della prevalenza della popolazione di malattie rare pari al 3,5–5,9%, che equivale a 263–446 milioni di persone colpite a livello globale.[1] Questi dati evidenziano come le malattie rare interessino una porzione significativa della popolazione, richiedendo un approccio di salute pubblica globale volto a colmare le attuali lacune di conoscenza e competenze.[1]

In questa minireview sono analizzate tre malattie neurodegenerative rare, con particolare attenzione ad alcune delle più recenti strategie terapeutiche.

1. Malattia di Huntington

La malattia di Huntington (HD, Huntington Disease) è una rara malattia neurodegenerativa del sistema nervoso centrale, con ereditarietà autosomica dominante, che coinvolge inizialmente i gangli della base (nucleo caudato e putamen) e deriva dall'espansione di una ripetizione trinucleotidica CAG nel gene HTT (huntingtina).[2] La forma mutante dell’huntingtina (mHtt) persiste come proteina solubile non correttamente ripiegata, in grado di aggregarsi in oligomeri e formare grandi inclusioni e fibrille sia nel citoplasma sia nel nucleo delle cellule neuronali.[3] La malattia è caratterizzata da disturbi motori, cognitivi, psichiatrici e somatici e, con la progressione, evolve frequentemente in allettamento e deterioramento cognitivo.[2]

A più di un secolo dalla prima descrizione della HD, non esiste ancora una cura per questa malattia; tuttavia, i trattamenti sintomatici sono considerati efficaci nel controllare alcuni dei suoi sintomi più invalidanti, come ad esempio la tetrabenazina per il controllo della corea.[2]

Diversi approcci molecolari e genetici sono in fase di sperimentazione in studi preclinici e clinici con l'obiettivo di ridurre i livelli di mHtt o modificare alcuni aspetti della malattia.[3] Tuttavia, questi approcci non comportano la rigenerazione dei tessuti danneggiati.[3] In questo contesto, la medicina rigenerativa emerge come un ambito di particolare interesse.[3] Ad esempio, la terapia cellulare ha mostrato risultati promettenti soprattutto in ambito preclinico e in studi clinici preliminari, rappresentando uno degli approcci rigenerativi attualmente più studiati.[3] Tale approccio deve essere considerato alla luce della neurogenesi.[3] Infatti, i protocolli di terapia cellulare possono basarsi sulla sostituzione delle cellule perse o sul fornire linee cellulari in grado di sostenere i siti lesionati con una pletora di fattori trofici potenzialmente in grado di favorire processi neurogenici (ad esempio gli esosomi).[3] La riprogrammazione in situ degli astrociti in neuroni è un approccio promettente che sfrutta non solo la disponibilità di un gran numero di cellule pronte per essere riprogrammate, ma anche la possibilità di sostenere i siti lesionati senza rischi quali il rigetto immunitario.[3]

Sebbene le conoscenze sulla rigenerazione neurale e sulla HD siano cresciute sempre di più, è necessario un nuovo approccio che possa superare le sfide attuali e future: un insieme interdisciplinare di strategie potrebbe essere un metodo risolutivo per raggiungere l'obiettivo.[3]

2. Miastenia grave

La miastenia grave (MG) è una rara malattia autoimmune caratterizzata da manifestazioni cliniche prominenti di debolezza muscolare scheletrica e affaticamento significativo, che peggiorano con lo sforzo fisico e migliorano notevolmente con il riposo.[4] Le attuali strategie terapeutiche per la miastenia grave consistono prevalentemente nell'utilizzo di inibitori della colinesterasi, glucocorticoidi, immunosoppressori, immunoglobuline per via endovenosa, plasmaferesi e timectomia.[4] Tuttavia, l'elevata incidenza di effetti avversi, l'efficacia limitata ed i problemi di tollerabilità hanno suscitato un crescente interesse e spinto verso lo sviluppo di nuove terapie biologiche.[4] Questi trattamenti possono essere classificati in tre gruppi in base ai loro distinti metodi di azione nel decorso fisiopatologico della MG: inibitori del complemento, antagonisti dell'FcRn e terapie mirate alle cellule B.[4]

Evidenze sperimentali e cliniche indicano che gli anticorpi diretti contro proteine extracellulari o transmembranarie (il recettore dell’acetilcolina AChR, la proteina MusK e LRP4) sono responsabili della malattia, direttamente o indirettamente, causando un trasporto ionico alterato attraverso la membrana muscolare e, di conseguenza, una riduzione della contrazione muscolare.[4,5]

Sulla base di promettenti evidenze precliniche, nel 2021 è stato pubblicato uno studio clinico randomizzato di fase III controllato con placebo (ADAPT) che ha dimostrato l'efficacia di efgartigimod nel trattamento della MG AChR+.[5] Sono state osservate riduzioni significative degli anticorpi IgG e AChR.[5] Dati i sostanziali miglioramenti clinici ottenuti negli studi, efgartigimod è stato inizialmente approvato per il trattamento della MG AChR+ negli adulti negli Stati Uniti nel 2021 e, subito dopo, in Europa nel 2022.[5] Fin dalla sua approvazione iniziale, le prime evidenze real-world sull'uso di efgartigimod nella pratica clinica hanno confermato la riproducibilità del beneficio clinico osservato negli studi registrativi.[5] I centri italiani hanno riportato esperienze con diversi pazienti affetti da MG con vari stati sierologici (AChR+, MuSK+, LRP4+ o tripli negativi), seguiti per almeno quattordici mesi e per i quali sono stati osservati significativi miglioramenti nei punteggi per MG.[5]

3. Sclerosi Laterale Amiotrofica

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), una delle forme più diffuse e distruttive di malattia del motoneurone, è altamente eterogenea.[6] I tassi di sopravvivenza variano notevolmente, con una media di circa 3-5 anni dall’esordio dei sintomi; solo circa il 10% dei pazienti affetti sopravvive oltre i 10 anni.[6] Sebbene attualmente non esistano farmaci in grado di curare la SLA, l’identificazione e la validazione dei principali meccanismi patogenetici hanno favorito lo sviluppo di numerosi approcci terapeutici con potenziale efficacia nel migliorare i sintomi e nel rallentare la progressione della malattia.[6] A causa della rarità della patologia, della breve sopravvivenza e della gravità dei sintomi, nonché dell’efficacia limitata delle terapie disponibili nelle fasi avanzate, la patogenesi della SLA rimane oggetto di intensa ricerca e ha portato allo sviluppo e all’approvazione di farmaci mirati a meccanismi differenti.[6] Negli ultimi anni, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato alcuni farmaci per il trattamento della SLA: riluzolo, edaravone, AMX0035 e tofersen.[6] In particolare, tofersen, un oligonucleotide antisenso (ASO), viene considerato come trattamento di prima linea nei pazienti con SLA progressiva causata da mutazioni nel gene SOD1.[6]

Nell’insieme delle nuove possibili terapie modificanti la patologia (DMT, Disease-Modifying Therapy), suscitano particolare interesse quelle contro la TAR DNA binding protein 43, presente in forma alterata in più del 90% dei pazienti con SLA.[6] Eppure, i risultati dai trial clinici di fase 2 e 3 non sono stati particolarmente soddisfacenti.[6] Anche le attuali ricerche sulla terapia genica, pur rappresentando un ambito di primo piano, indicano che la maggior parte dei casi di SLA è sporadica e che solo una parte dei pazienti presenta alterazioni genetiche tali da renderla candidabile a questo approccio terapeutico.[6]

A causa della complessa eziologia e della significativa eterogeneità della SLA, i farmaci e gli approcci esistenti disponibili sul mercato non sono sempre applicabili.[6] Di conseguenza, l'implementazione efficiente di trattamenti precisi e personalizzati per pazienti con diversi tipi di mutazione rimane una sfida continua.[6] È di fondamentale importanza identificare i meccanismi chiave alla base dei percorsi patologici comuni ed è indispensabile una valutazione completa dei sintomi, del decorso e della genetica di ciascun paziente.[6]

Le malattie rare rappresentano una priorità emergente per la salute pubblica globale; allo stato attuale, la gestione multidisciplinare costituisce il pilastro fondamentale per migliorare la qualità della vita e la sopravvivenza dei pazienti in tutte queste condizioni.[1-6]

Referenze:

1. Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020 Feb;28(2):165-173. doi: 10.1038/s41431-019-0508-0. Epub 2019 Sep 16. PMID: 31527858; PMCID: PMC6974615.
2. Bachoud-Lévi AC, Ferreira J, Massart R, et al. International Guidelines for the Treatment of Huntington's Disease. Front Neurol. 2019 Jul 3;10:710. doi: 10.3389/fneur.2019.00710. PMID: 31333565; PMCID: PMC6618900.
3. D'Egidio F, Castelli V, Lombardozzi G, et al. Therapeutic advances in neural regeneration for Huntington's disease. Neural Regen Res. 2024 Sep 1;19(9):1991-1997. doi: 10.4103/1673-5374.390969. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38227527; PMCID: PMC11040295.
4. Guan C, Zhao P, Song M, et al. Comparative efficacy and acceptability of novel biologics in the treatment of myasthenia gravis: systematic review and network meta-analysis of randomized trials. Syst Rev. 2025 May 9;14(1):106. doi: 10.1186/s13643-025-02859-3. PMID: 40346603; PMCID: PMC12063394.
5. Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Novel therapies for myasthenia gravis: Translational research from animal models to clinical application. Neural Regen Res. 2026 May 1;21(5):1834-1848. doi: 10.4103/NRR.NRR-D-24-01011. Epub 2025 Mar 25. PMID: 40145986; PMCID: PMC12694649.
6. Wen X, Lan T, Su W, et al. Latest progress and challenges in drug development for degenerative motor neuron diseases. Neural Regen Res. 2026 May 1;21(5):1849-1863. doi: 10.4103/NRR.NRR-D-24-01266. Epub 2025 May 6. PMID: 40364643; PMCID: PMC12694641.