Mieloma multiplo: le CAR-T aprono la strada a remissioni prolungate già dalla seconda linea

Il mieloma multiplo è una malattia ematologica cronica, caratterizzata da remissioni e recidive che, nel tempo, diventano sempre più frequenti. Non deve quindi stupire se, in attesa di una terapia definitiva, la ricerca mira ad allungare sempre di più i tempi di remissione, migliorando così aspettativa e qualità della vita della persona. Diventano allora decisamente interessanti i dati che provengono dal congresso dell’American Society of Hematology (ASH) relativi all’uso precoce della terapia con cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) sviluppata da Johnson & Johnson.

Mieloma multiplo recidivato: perché intervenire prima può cambiare la storia clinica

Nel mieloma multiplo il concetto di "linea di terapia" deve essere inteso nella sua specificità. Il comportamento della malattia è tale per cui, a ogni recidiva, la patologia diviene più difficile da trattare e il tempo in remissione si accorcia. Inoltre, sopraggiunta la recidiva, le opzioni terapeutiche precedentemente utilizzate non sono più utili. Da qui la scelta di anticipare l’uso delle CAR-T, portandole quindi dalle linee molto avanzate, quando la situazione clinica è più compromessa, a fasi più precoci del trattamento.

Ebbene, lo studio di fase 3 CARTITUDE-4 ha valutato proprio questa strategia: utilizzare cilta-cel già dalla seconda linea in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, rispetto al trattamento "classico" in questa fase di malattia. Nei pazienti con rischio citogenetico standard, i risultati presentati all’ASH suggeriscono la validità di un possibile cambio di schema terapeutico: l’80,5% dei pazienti è infatti rimasto libero da progressione a 30 mesi, dopo una sola infusione e senza ulteriori cicli di trattamento. Ancora più significativo il dato sul sottogruppo che aveva raggiunto una remissione completa con negatività della malattia minima residua a 12 mesi: tutti questi pazienti sono rimasti senza progressione per l’intero periodo di osservazione di 30 mesi.

Come sottolinea Massimo Martino, direttore dell’Ematologia e Centro Trapianti del Grande Ospedale Metropolitano "Bianchi-Melacrino-Morelli" di Reggio Calabria, poter utilizzare cilta-cel già dalla prima recidiva significa "raggiungere risposte più profonde e più durature, offrendo ai pazienti un beneficio superiore in una fase importante del percorso di cura". Dunque anticipare l’utilizzo delle CAR-T può consentire non solo di controllare più a lungo il mieloma multiplo, ma di avvicinare uno scenario che fino a pochi anni fa apparteneva solo alla dimensione della speranza: una remissione talmente lunga da generare una prospettiva simile alla guarigione.

Cilta-cel: una singola infusione per remissioni più lunghe

Cilta-cel è una terapia a base di cellule T autologhe modificate in laboratorio per esprimere un recettore chimerico (CAR) diretto contro BCMA, un bersaglio espresso sulle plasmacellule neoplastiche del mieloma multiplo. L’idea alla base della terapia è semplice, almeno nella teoria di base: consiste nel prelevare le cellule del sistema immunitario del paziente, riprogrammarle affinché riconoscano il tumore e re-infonderle perché lo aggrediscano in modo mirato.

Dal punto di vista clinico, uno degli elementi più rilevanti è che, per questi pazienti, il trattamento con cilta-cel si configura come una singola infusione, dopo la fase di preparazione e linfodeplezione. Se efficace, questa strategia consente periodi prolungati senza ulteriori terapie, con un impatto evidente sulla qualità della vita: niente cicli continui, meno accessi in ospedale, maggiore continuità nella quotidianità del paziente.

Rafforzare la difesa immunitaria nelle fasi precoci: cosa ci dicono le ricerche

Accanto ai dati clinici, al congresso ASH sono state presentate anche analisi traslazionali che hanno esplorato il rapporto tra stato del sistema immunitario e durata della risposta nei pazienti con mieloma multiplo trattati con cilta-cel. Confrontando pazienti che avevano ricevuto la terapia dopo poche linee di trattamento con quelli trattati in fasi più avanzate di malattia, è emerso che il trattamento precoce consente una "riattivazione" più efficace del comparto immunitario.

In particolare, è stato registrato un aumento di popolazioni linfocitarie considerate importanti per una risposta robusta e duratura, come i linfociti T CD4 naïve, cioè quelli in grado di riconoscere nuovi antigeni tumorali e sostenere la risposta nel tempo. L’analisi del midollo osseo ha mostrato come, nei pazienti trattati precocemente, vi sia un profilo immunologico più favorevole, coerente con una progressione libera da malattia più lunga.

Sono dati che, oltre a rappresentare una conferma clinica, si pongono anche come potenziali biomarcatori in grado di spiegare perché il mieloma multiplo risponda meglio alle CAR-T quando vengono impiegate prima, aprendo la strada a strategie mirate a una selezione ottimale dei pazienti e del timing di terapia. Peraltro l’avanzamento dell’uso delle CAR-T non determina un aumento del rischio di eventi avversi, specialmente quelli correlati al rilascio di citochine, uno dei più temuti ma oggi ben caratterizzato e gestibile nei centri ad alta specializzazione.

Mieloma multiplo: una malattia ancora cronica, ma sempre più controllabile

Riassumendo, il mieloma multiplo è un tumore del sangue che origina dalle plasmacellule presenti nel midollo osseo. Queste cellule, normalmente deputate alla produzione di anticorpi, diventano neoplastiche, si espandono in modo incontrollato e interferiscono con la produzione delle altre cellule del sangue, provocando anemia, danni ossei, insufficienza renale e un quadro complessivo di immunodeficienza. Nonostante i progressi degli ultimi anni, la malattia resta complessa da trattare per la sua tendenza alle recidive.

Proprio per questo i dati presentati all’ASH su cilta-cel possono ridefinire le prospettive terapeutiche e spingere a ripensare il percorso di cura complessivo: dalla selezione precoce dei pazienti candidabili alle CAR-T, all’organizzazione dei centri, fino all’accesso equo alle terapie più innovative. Un cambio di paradigma terapeutico con la speranza che cambi anche l’orizzonte di vita delle persone alle prese con questa insidiosa malattia.