Nuove frontiere dell’immuno-cardiologia: l’uso dell’immunoterapia per il trattamento mirato dell’aterosclerosi.

Abstract

La malattia cardiovascolare aterosclerotica è una patologia infiammatoria cronica guidata dalla ritenzione di lipoproteine ApoB nella parete arteriosa e dall’attivazione dell’immunità innata e adattativa. Nonostante le terapie ipolipemizzanti, persiste un rischio residuo legato all’infiammazione. Studi clinici hanno dimostrato che il targeting di citochine come IL-1 riduca gli eventi cardiovascolari, mentre nuove strategie includono colchicina, approcci immunoterapici diretti contro CETP e anticorpi monoclonali diretti contro componenti vascolari. L’evoluzione delle conoscenze immunologiche apre la strada a immunoterapie innovative per prevenire e trattare l’aterosclerosi.

La malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD, AtheroSclerotic Cardiovascular Disease) è la causa più comune di morbilità e mortalità a livello globale, con un impatto significativo sui costi diretti e indiretti per la società.[1] L’aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata dall’accumulo di lipidi, elementi fibrosi e detriti cellulari nei vasi sanguigni.[2] È la forma più comune di malattia cardiovascolare (CVD, cardiovascular disease) e, come tale, è tra le principali cause di una minore attesa di vita corretta per disabilità (parametro DALY, Disability-Adjusted Life Years).[3]

Negli ultimi decenni, la comprensione della patogenesi dell’aterosclerosi è passata da un modello puramente “lipidico” a una prospettiva di “risposta al danno” e, più recentemente, a un punto di vista di “malattia infiammatoria guidata dai lipidi”.[4] L’ipotesi della “risposta alla ritenzione lipidica”, la teoria principale sulla patogenesi di questa malattia, descrive l’evento iniziale come il legame delle lipoproteine contenenti Apolipoproteina B (ApoB), incluse le lipoproteine endogene e quelle derivate dalla dieta, alla parete arteriosa interna, la tonaca intima.[2] Le successive modifiche lipoproteiche innescano una risposta immunitaria che promuove la formazione della placca aterosclerotica. [2] Nonostante i progressi nella prevenzione e nel trattamento, molti pazienti rimangono ad elevato rischio di eventi ricorrenti nonostante ricevano l’attuale trattamento medico all’avanguardia; una quota significativa di questo rischio residuo è attribuita all’infiammazione.[1,4]

Il sistema immunitario è ampiamente coinvolto nell’aterosclerosi, dove macrofagi e cellule T nelle placche sono associati all’infiammazione cronica.[1] Nelle placche aterosclerotiche, è possibile discriminare tra due principali fenotipi monocitari con caratteristiche opposte: il sottotipo pro-infiammatorio M1 produce citochine pro-infiammatorie che portano alla crescita della placca, mentre il sottotipo M2 è associato alla risoluzione dell’infiammazione e alla sua stabilità.[1] L’attivazione dell’immunità innata dipende dalla presenza di ligandi per i recettori di riconoscimento del pattern (PRR) espressi dai monociti, che possono essere attivati da LDL modificate e cristalli di colesterolo.[1] Un elemento cardine in questo processo è l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, espresso principalmente nelle cellule mieloidi e attivato da vari stimoli che causano danno cellulare.[1,4] L’attivazione dell’NLRP3 porta alla produzione di IL-1β, associata alla proliferazione delle cellule muscolari lisce dei vasi e all’infiammazione della placca.[1]

L’interesse per la modulazione dell’immunità innata è stato alimentato dal trial clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study), che ha dimostrato che le iniezioni dell’anticorpo monoclonale contro IL-1β, canakinumab (150 mg), hanno ridotto il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori indipendentemente dalla riduzione dei livelli lipidici.[1,4] Tuttavia, una limitazione di tale approccio terapeutico sistemico è stata l’aumentato rischio di eventi infettivi fatali e sepsi, in linea con le aspettative teoriche date dal ruolo dell’IL-1 nei meccanismi di difesa dell’ospite, e una diminuzione della mortalità per alcune neoplasie.[1,4]

Oltre all’IL-1, altre citochine come l’IL-6 e il TNF-α rappresentano bersagli cruciali.[4] Ad esempio, tocilizumab, un anticorpo anti-recettore dell’IL-6, ha dimostrato di ridurre i livelli di proteina C-reattiva (CRP) e di troponina T in studi clinici su pazienti con infarto miocardico.[1,4] Strategie più economiche come l’uso della colchicina a basso dosaggio hanno confermato che il trattamento antinfiammatorio può ridurre gli eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica cronica.[1,4]

L’immunità adattativa rappresenta un’ulteriore via strategica, essendo innescata dalla presentazione di antigeni specifici da parte delle cellule presentanti l’antigene (APC).[1] Le cellule T, in particolare i sottotipi helper Th1 e Th17, promuovono l’aterosclerosi secernendo citochine infiammatorie, mentre le cellule T regolatorie (Tregs) sono associate a un effetto ateroprotettivo.[1] L’identificazione di linfociti T specifici per le LDL ossidate (oxLDL) nelle placche umane suggerisce che le lipoproteine modificate agiscano come autoantigeni in grado di attivare una risposta infiammatoria cronica.[1] Sorprendentemente, l’immunizzazione sperimentale con oxLDL ha ridotto la formazione della placca, suggerendo un ruolo rilevante dell’immunità adattativa nella patogenesi e nella progressione della malattia.[1]

I fattori di rischio per l’ASCVD sono associati alle concentrazioni plasmatiche di colesterolo lipoproteico, che sono regolate dall’attività della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP) e dalla sua inibizione.[3] Dato il ruolo centrale della CETP nel metabolismo lipidico, sono stati sviluppati diversi approcci terapeutici mirati a questa proteina, tra cui inibitori - come obicetrapib - e vaccini, ad esempio CETi-1.[3] Queste strategie immunoterapiche puntano ad aumentare i livelli di HDL con l’obiettivo di trattare o prevenire l’ASCVD.[3] Negli ultimi anni, l’attenzione delle terapie basate sulla CETP si èspostata dall’aumento dei livelli di HDL alla riduzione delle lipoproteine contenenti ApoB.[3] Questo cambiamento riflette la crescente evidenza secondo cui la riduzione delle lipoproteine correlate all’ApoB sia più efficace nel ridurre il rischio cardiovascolare, come dimostrato da recenti studi clinici su larga scala e meta-analisi.[3] Nello studio ROSE (Randomised Study of Obicetrapib as an Adjunct to Statin Therapy), obicetrapib in 5 mg e 10 mg ha mostrato una riduzione del colesterolo LDL fino al 45,7% e dell’ApoB fino al 29,8%, e un aumento dell’HDL-C del 165%, con un profilo di sicurezza favorevole.[3] Questi risultati supportano il potenziale valore di obicetrapib come trattamento ipolipemizzante per i pazienti ad alto rischio cardiovascolare e sono oggetto di ulteriori studi.[3]

I progressi nella comprensione dell’aterogenesi hanno ampliato l’ambito di applicazione degli anticorpi monoclonali (mAb) per le malattie cardiovascolari, che ora non si limitano piùa colpire solo le LDL e le citochine infiammatorie, ma includono anche componenti vascolari fondamentali.[2] La ricerca si è concentrata quindi sui componenti della matrice extracellulare (ECM), che sembra svolgere un ruolo critico nelle fasi iniziali dell’aterogenesi.[2] Un esempio notevole è l’anticorpo monoclonale chP3R99, un anticorpo chimerico emerso come approccio complementare per affrontare la ritenzione delle lipoproteine contenenti ApoB nella parete arteriosa.[2] Legandosi alle catene di glicosaminoglicani dei proteoglicani arteriosi, chP3R99 è progettato per interferire con la ritenzione delle lipoproteine, mitigando così il conseguente stress ossidativo, l’infiammazione e altri processi fondamentali per la formazione della placca.[2] Studi preclinici hanno dimostrato che la somministrazione di chP3R99 in modelli animali riduce il carico della placca aterosclerotica e lo stress ossidativo aortico, preservando la biodisponibilità dell’ossido nitrico endoteliale.[2] Inoltre, questo anticorpo offre un duplice meccanismo d’azione: come terapia passiva per interrompere acutamente la ritenzione delle lipoproteine attraverso il legame diretto con i GAG solfati e come vaccino idiotipico capace di indurre una protezione a lungo termine attraverso una cascata anti-idiopatica di anticorpi indotti nell’ospite.[2]

In conclusione, nonostante i progressi nelle terapie ipolipemizzanti, nell’aterosclerosi persiste un significativo rischio cardiovascolare residuo.[2] È quindi necessario ampliare lo spettro dei bersagli immunoterapici, integrando le diverse evidenze dell’immunologia cardiovascolare e costruendo una pipeline di target terapeutici fondata su queste conoscenze.[4] La crescente integrazione di tecnologie omiche, dell’ampia disponibilità di dati e di strumenti analitici sempre più avanzati offre prospettive promettenti per chiarire ulteriormente il ruolo centrale del sistema immunitario nelle malattie cardiovascolari e per individuare nuovi obiettivi terapeutici immuno-correlati.[4] Sebbene la traduzione clinica presenti ancora alcune sfide, è verosimile che nel prossimo decennio alcune immunoterapie possano entrare a far parte dello standard di cura per il trattamento delle malattie cardiovascolari, qualora i trial clinici in corso ne confermino efficacia e sicurezza.[4]

Referenze:

1. Lecis D, Massaro G, Benedetto D, Di Luozzo M, Russo G, Mauriello A, Federici M, Sangiorgi GM. Immunomodulation Therapies for Atherosclerosis: The Past, the Present, and the Future. Int J Mol Sci. 2023 Jul 1;24(13):10979. doi: 10.3390/ijms241310979. PMID: 37446157; PMCID: PMC10342012.
2. Araujo G, Valencia LM, Martin-Ozimek A, Soto Y, Proctor SD. Atherosclerosis: from lipid-lowering and anti-inflammatory therapies to targeting arterial retention of ApoB-containing lipoproteins. Front Immunol. 2025 Jun 9;16:1485801. doi: 10.3389/fimmu.2025.1485801. PMID: 40552286; PMCID: PMC12183174.
3. Hu W, Feng H, Liu Y, Xu X, Zhou P, Sun Z, Tao X, Yang J, Wu J, Qu C, Liu Z. Recent advances in immunotherapy targeting CETP proteins for atherosclerosis prevention. Hum Vaccin Immunother. 2025 Dec;21(1):2462466. doi: 10.1080/21645515.2025.2462466. Epub 2025 Feb 5. PMID: 39907207; PMCID: PMC11801355.
4. Monaco C, McNamara CA, Slütter B, Foks AC, Bekiranov S, Mulder WJM, Goncalves I, Lutgens E. Immunotherapy for atherosclerosis. Physiol Rev. 2025 Oct 1;105(4):2141-2230. doi: 10.1152/physrev.00016.2024. Epub 2025 May 21. PMID: 38770732.