Lecanemab e la nuova era delle terapie disease-modifying per l’Alzheimer

Dalle sessioni del congresso AD/PD di Copenaghen emerge un quadro sempre più definito sul ruolo delle terapie anti-amiloide: i dati a 48 mesi e le prime esperienze real-world rafforzano l’ipotesi che un intervento precoce e continuativo possa incidere concretamente sul decorso clinico della malattia di Alzheimer.

Introduzione

Il congresso AD/PD di Copenaghen ha rappresentato un momento di consolidamento per la neurologia europea, segnando il passaggio da un approccio esclusivamente sintomatico a strategie terapeutiche in grado di modificare il decorso biologico della malattia di Alzheimer (AD).[1] Questo cambiamento, frutto di decenni di ricerca sulla cascata amiloide, trova oggi una delle sue espressioni più mature nello sviluppo delle immunoterapie anti-Aβ, anticorpi monoclonali diretti contro la proteina beta-amiloide che ne favoriscono la rimozione dal cervello, contribuendo a rallentare la progressione della malattia.[2,3]

In questo contesto, lecanemab – anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro le protofibrille di amiloide – si distingue come uno dei primi trattamenti ad aver dimostrato un miglioramento evidente e replicabile delle funzioni cognitive e delle capacità funzionali dei pazient.[3,4] L’approvazione europea ne circoscrive l’impiego nelle fasi iniziali (Mild Cognitive Impairment o demenza lieve) per pazienti con patologia amiloide confermata e non portatori omozigoti dell’allele ApoE4.[1] Tale popolazione rappresenta il riferimento principale per l’interpretazione delle evidenze a lungo termine presentate durante il congresso.[3,4]

Oltre Clarity AD: il significato dei dati a lungo termine

Lo studio registrativo Clarity AD di lecanemab ha dimostrato, nei 18 mesi di follow-up, un rallentamento significativo del declino clinico in 1.795 pazienti AD trattati.[1,5] Tuttavia, è con i dati dell’estensione open-label fino a 48 mesi che emerge con maggiore chiarezza la portata dell’effetto terapeutico.[1]

Nel lungo periodo, infatti, la distanza tra i pazienti trattati e i gruppi di confronto osservazionali (ADNI e BioFINDER) tende ad ampliarsi progressivamente.[1,4] A 48 mesi, la differenza di 1,5 punti nella scala di misurazione dell'efficacia primaria CDR-SB rispetto ad ADNI si traduce in un ritardo di circa 9,8 mesi nella progressione clinica; utilizzando BioFINDER come riferimento, il guadagno temporale raggiunge i 14,2 mesi.[1]

Questi dati suggeriscono che il beneficio non è statico, ma cumulativo nel tempo.[1,4] Coerentemente, l’analisi del rischio di progressione allo stadio successivo della scala CDR globale evidenzia un dato significativo: circa il 70% dei pazienti non trattati progredisce nell’arco di quattro anni, rispetto alla progressione del 52,9% osservata nei pazienti in terapia, con una riduzione relativa del rischio del 32%.[1]

 Il ruolo centrale della diagnosi precoce e dei biomarcatori

Le evidenze presentate indicano con chiarezza che l’efficacia del trattamento con lecanemab è strettamente dipendente dalla fase di malattia e dal profilo biologico del paziente.[1,4] In particolare, i dati derivati da sottoanalisi con PET tau suggeriscono che i soggetti con basso livello di tau al basale rappresentano i candidati con la maggiore probabilità di risposta: fino al 73% rimane clinicamente stabile dopo quattro anni di trattamento.[1]

In questo sottogruppo, oltre il 60% dei pazienti mostra un miglioramento clinico e funzionale, rafforzando l’ipotesi che l’intervento nelle fasi più precoci possa modificare in modo sostanziale la progressione della malattia.[1]

Parallelamente, l’evoluzione dei biomarcatori plasmatici – in particolare il rapporto tra il p-tau217 e i livelli non fosforilati dello stesso peptide tau (%p-tau217) – sta ridefinendo il percorso diagnostico.3,6 I dati dello studio BioFINDER-2 indicano un’accuratezza comparabile o superiore di questo biomarker rispetto ai biomarcatori del liquor approvati, con il potenziale di ridurre fino all’80–85% il ricorso a PET o puntura lombare.[3,6]

Questa semplificazione diagnostica rappresenta un passaggio cruciale per rendere sostenibile l’identificazione precoce su larga scala e, di conseguenza, l’accesso alle terapie disease-modifying.

Sicurezza e monitoraggio: un profilo definito nel tempo

Il profilo di sicurezza di lecanemab osservato nei dati a 48 mesi conferma quanto già emerso negli studi registrativi.[1,4] Le anomalie dell’imaging correlate all’amiloide (ARIA) rappresentano l’evento avverso più rilevante, ma la loro incidenza si concentra prevalentemente nei primi mesi di trattamento.[1]

Nella popolazione europea selezionata (esclusi gli omozigoti ApoE4), l’incidenza di ARIA-E (Amyloid-Related Imaging Abnormalities - Edema/Effusion) si attesta intorno al 10–11%.[1] Le ARIA-H (Amyloid-Related Imaging Abnormalities - haemorrhagic manifestations), invece, mostrano un incremento nel tempo che appare in parte legato alla storia naturale della malattia.[1]

Nella pratica clinica, il monitoraggio tramite risonanza magnetica è essenziale e può essere supportato da strumenti di intelligenza artificiale per migliorare la sensibilità diagnostica.[7] La maggior parte degli eventi ARIA, in particolare quelli lievi e asintomatici, è gestibile senza interruzione definitiva del trattamento e tende a risolversi spontaneamente.[4,7]

Nel complesso, i dati disponibili su lecanemab, presentati al congresso AD/PD, non evidenziano nuovi segnali di sicurezza nel lungo periodo, confermando un profilo di tollerabilità favorevole.[1,4]

Dalla teoria alla pratica: organizzazione e gestione clinica

L’introduzione delle terapie anti-amiloide richiede un’evoluzione dei modelli organizzativi.[7] L’esperienza di grandi centri di riferimento, come il Baptist Health in Arkansas (USA), evidenzia l’importanza di percorsi strutturati e multidisciplinari per ridurre i tempi tra diagnosi e inizio del trattamento.[7]

Il principio “time is brain”, già consolidato nella neurologia vascolare, trova applicazione anche nell’Alzheimer: ritardi diagnostici e terapeutici possono tradursi in una perdita irreversibile di funzione cerebrale.[7]

I casi clinici presentati durante il congresso mostrano che, nei pazienti trattati precocemente, è possibile osservare stabilizzazione o persino miglioramento dei punteggi cognitivi (ad esempio Montreal Cognitive Assessment o MoCA), sottolineando il valore clinico della tempestività dell’intervento.[7]

Le terapie disease-modifying oggi disponibili rappresentano un progresso significativo, offrendo la possibilità di rallentare il declino clinico e funzionale e di preservare più a lungo l’autonomia dei pazienti.[2,7]

Nonostante i progressi scientifici, l’implementazione delle terapie anti-amiloide in Europa si confronta con criticità rilevanti.8 Studi di real-world condotti in memory clinic indicano che solo una minoranza dei pazienti soddisfa i criteri di eleggibilità: circa il 6%, che si riduce ulteriormente escludendo gli omozigoti ApoE4.[9]

Questi dati riflettono la necessità di individuare centri altamente specializzati per una corretta selezione dei pazienti e pongono interrogativi sulla sostenibilità dei percorsi diagnostico-terapeutici.[9]

L’adozione di questi ultimi varia, inoltre, tra i diversi Paesi europei: mentre in alcune realtà, come la Germania, i percorsi sono in fase di implementazione, in altri contesti l’accesso resta limitato da vincoli regolatori ed economici.[3,8]

Conclusione

Le evidenze presentate al congresso AD/PD di Copenaghen indicano che la gestione dell’Alzheimer sta entrando in una fase più matura, caratterizzata da una crescente integrazione tra fisiopatologia, diagnosi e trattamento.[10]

Le terapie disease-modifying, tra cui lecanemab, si inseriscono in questo scenario come le prime opzioni terapeutiche in grado di modificare il decorso della malattia nelle fasi iniziali, offrendo un beneficio clinico che tende ad ampliarsi nel tempo.[1,4]

La sfida futura sarà duplice: da un lato, ottimizzare l’identificazione precoce dei pazienti attraverso biomarcatori accessibili; dall’altro, costruire modelli organizzativi sostenibili che consentano l’implementazione di queste terapie nella pratica clinica quotidiana.[2,10]

Bibliografia

1. Jessen F. Extending the evidence over time: Continuing early AD treatment. Presentazione al Congresso AD/PD, Copenaghen; 2026.
2. Fox NC, Belder C, Ballard C, Kales HC, Mummery C, Caramelli P, Ciccarelli O, Frederiksen KS, Gomez-Isla T, Ismail Z, Paquet C, Petersen RC, Perneczky R, Robinson L, Sayin O, Frisoni GB. Treatment for Alzheimer's disease. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1408-1423. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01329-7. Epub 2025 Sep 22. PMID: 40997839.
3. Frisoni GB, Aho E, Brayne C, Ciccarelli O, Dubois B, Fox NC, Frederiksen KS, Gabay C, Garibotto V, Hofmarcher T, Jack CR Jr, Kivipelto M, Petersen RC, Ribaldi F, Rowe CC, Walsh S, Zetterberg H, Hansson O. Alzheimer's disease outlook: controversies and future directions. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1424-1442. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01389-3. Epub 2025 Sep 22. Erratum in: Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1340. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01913-0. PMID: 40997840.
4. van Dyck CH, Sperling R, Johnson K, Dhadda S, Kanekiyo M, Li D, Gee M, Hersch S, Irizarry M, Kramer L. Long-term safety and efficacy of lecanemab in early Alzheimer's disease: Results from the clarity AD open-label extension study. Alzheimers Dement. 2025 Dec;21(12):e70905. doi: 10.1002/alz.70905. PMID: 41355080; PMCID: PMC12682705.
5. Tahami Monfared AA, Ye W, Sardesai A, Folse H, Chavan A, Aruffo E, Zhang Q. A Path to Improved Alzheimer's Care: Simulating Long-Term Health Outcomes of Lecanemab in Early Alzheimer's Disease from the CLARITY AD Trial. Neurol Ther. 2023 Jun;12(3):863-881. doi: 10.1007/s40120-023-00473-w. Epub 2023 Apr 2.
6. Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler SE, He Y, Janelidze S, Collij LE, Saef B, Henson RL, Chen CD, Gordon BA, Li Y, La Joie R, Benzinger TLS, Morris JC, Mattsson-Carlgren N, Palmqvist S, Ossenkoppele R, Rabinovici GD, Stomrud E, Bateman RJ, Hansson O. Highly accurate blood test for Alzheimer's disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests. Nat Med. 2024 Apr;30(4):1085-1095. doi: 10.1038/s41591-024-02869-z. Epub 2024 Feb 21. PMID: 38382645; PMCID: PMC11031399.
7. Pipperger M. Extending the evidence into clinical practice: Real-world outcomes. Presentazione al Congresso AD/PD, Copenaghen; 2026.
8. Continue life their way: Early intervention in Alzheimer’s disease. Sessione di dibattito multidisciplinare. Congresso AD/PD, Copenaghen; 2026.
9. Rosenberg A, Solomon A, Bonnard A, Daniilidou M, Hagman G, Hall A, Matton A, Öhlund-Wistbacka U, Westman E, Kivipelto M. Preparing for the implementation of anti-amyloid therapies in Europe: Assessing real-world eligibility for lecanemab and donanemab in a Swedish memory clinic. J Prev Alzheimers Dis. 2026 Mar;13(3):100476. doi: 10.1016/j.tjpad.2025.100476. Epub 2026 Jan 15. PMID: 41544372; PMCID: PMC12835597.
10. Kivipelto M. Sintesi e conclusioni sulla gestione precoce della malattia di Alzheimer. Congresso AD/PD, Copenaghen; 2026.