Il recente congresso internazionale AD/PD 2026 ha delineato un futuro in cui la gestione della malattia di Alzheimer (AD) si sposterà radicalmente verso l'utilizzo di matrici biologiche finora considerate marginali.[1] Questa evoluzione risponde all'urgenza clinica di disporre di strumenti diagnostici non solo accurati, ma anche ampiamente scalabili e minimamente invasivi.[1] Mentre la ricerca negli anni passati si è concentrata quasi esclusivamente sulle dinamiche centrali dei peptidi amiloidi e delle proteine tau, i dati emersi quest'anno pongono l'accento su una visione multimodale che integra l'analisi del liquido lacrimale, l'epigenetica del DNA libero circolante e la protezione dell'integrità neurovascolare.

Il liquido lacrimale: una finestra molecolare accessibile

Una delle evidenze più significative presentate al congresso riguarda l'uso del liquido lacrimale come biofluido ricco di informazioni patofisiologiche.[1] Attraverso tecniche di proteomica avanzata basata sulla spettrometria di massa, i ricercatori hanno analizzato campioni prelevati da pazienti con declino cognitivo lieve (MCI) e malattia di Alzheimer conclamata.[1] I risultati hanno rivelato una firma proteica distinta tra i soggetti sani e affetti, portando all'identificazione di 33 proteine la cui espressione risulta significativamente alterata già nelle fasi precoci dell'MCI.[1] Questo dato suggerisce che il liquido lacrimale possa fungere da biomarcatore precoce riducendo le criticità psicologiche e cliniche associate al prelievo di liquido cerebrospinale (CSF).[1]

Oltre alle alterazioni proteomiche specifiche per l'Alzheimer, il liquido lacrimale ha dimostrato di poter riflettere le caratteristiche dello stress neuronale e della disregolazione immunitaria, aprendo la strada ad un monitoraggio longitudinale della progressione della malattia con una frequenza impossibile da ottenere con i metodi attualmente in uso.[1]

DNA libero circolante ed epigenetica

Parallelamente, la ricerca si è spinta verso l'analisi del DNA libero circolante (cfDNA) nel plasma, sfruttando varianti di metilazione del DNA AD-specifiche.[2] Questa metodologia ha confermato l'esistenza di profili di metilazione differenziale che fungono da indicatori biologici della malattia, permettendo di mappare lo stato di salute dei neuroni direttamente dal sangue periferico.[2] L'obiettivo primario di queste tecnologie è intercettare la neurodegenerazione prima che si manifestino i sintomi clinici o che il cervello subisca danni irreversibili.[3]

Il fronte neurovascolare: la proteina Medina e l'integrità della barriera

Il ruolo della vascolarizzazione cerebrale ha acquisito una posizione centrale, con un focus particolare sulla proteina Medina.[4] La Medina è stata identificata come l'amiloide più comune nell'uomo e la sua associazione con l'angiopatia amiloide cerebrale (CAA) è emersa come un fattore critico nella progressione del danno vascolare nell’AD.[4]  È stato dimostrato che i monomeri di Medina accelerano la cinetica di aggregazione del peptide beta-amiloide Aβ40, tanto è vero che la deplezione di Medina nei modelli sperimentali ha portato ad una riduzione della CAA e al ripristino della salute cerebrovascolare, suggerendo che questa proteina sia un target terapeutico prioritario.[4] Inoltre, lo chaperone extracellulare clusterina ha mostrato una capacità intrinseca di inibire l'aggregazione di Medina, offrendo una nuova strategia per modulare la clearance dell'amiloide vascolare.[4]

Un approccio innovativo mira a potenziare l'attivazione dell'adrenomedullina (ADM), una proteina che supporta la protezione endoteliale e che ha bisogno dell'attività dell'enzima PAM, per essere resa bioattiva.[5] Nell’AD l’attività della proteina PAM risulta essere ridotta ed è stato osservato che il ripristino di questa via possa rappresentare una modalità inedita per preservare la funzione vascolare nei pazienti AD.[5]

Dinamiche Sinaptiche: integrazione tra liquor e biomarcatori plasmatici

La valutazione del danno sinaptico ha segnato un passo avanti decisivo: è stato presentato l'uso del rapporto tra neurogranina (Ng) e la proteina pentraxina neuronale 2 (NPTX2) nel liquor. [6] Mentre la Ng riflette il danno dendritico post-sinaptico, la NPTX2 è cruciale per il mantenimento dei circuiti corticali; il loro rapporto permette di identificare i pazienti in cui l’entità del processo patologico esercita un impatto maggiore sull'integrità sinaptica, superando la stratificazione basata solo sull'amiloide e la tau.[6] Questo indice sinaptico, infatti, si è dimostrato promettente nello stratificare i pazienti con MCI che potrebbero mostrare una diversa fragilità dei circuiti corticali.[6]

 Al fine di valutare la rilevabilità dei marcatori sinaptici nel plasma dei pazienti affetti da AD è stata utilizzata la tecnologia ultrasensibile NULISA, tramite cui è stato possibile rilevare la proteina SNAP-25 e il recettore della pentraxina neuronale (NPTXR) .[7] È stata identificata un’alterazione ben precisa di questi marcatori sinaptici: i livelli di SNAP-25 plasmatica risultano significativamente aumentati nei pazienti AD, mentre quelli della NPTXR erano costantemente ridotti.[7] Inoltre, è stato osservato che il genotipo APOE ε4 dell’AD influenza selettivamente i livelli di SNAP-25, indicando una vulnerabilità sinaptica specifica legata alla genetica del paziente.[7]

In aggiunta, nei pazienti in cui la PET amiloide non è praticabile, un pannello di marcatori sinaptici nel liquor (tra cui STX1A, SCG3 e SYT2) ha dimostrato di poter predire con estrema accuratezza l’accumulo di amiloide cerebrale nel putamen e nel talamo, offrendo un'alternativa diagnostica valida.[8]

Intelligenza Artificiale e Imaging multimodale per lo screening rapido

Infine, il congresso ha celebrato l'unione tra biofisica e intelligenza artificiale per lo screening dei pazienti: l'integrazione tra l'imaging retinico tramite OCT (tomografia a coerenza ottica) e i biomarcatori plasmatici ha mostrato che l'assottigliamento degli strati interni della retina correla strettamente con i livelli dei neurofilamenti (NfL) e p-tau217 nel sangue.[9] Questa correlazione è più marcata nelle fasi precoci dell’AD, rendendo l'OCT retinico uno strumento di monitoraggio economico e immediato.[9]

Conclusioni: Verso un mosaico diagnostico integrato

I dati dell’AD/PD 2026 segnano il passaggio a un’epoca in cui la diagnosi dell’Alzheimer risiede nell’integrazione di segnali provenienti da diverse fonti.[1,2] La sinergia tra la semplicità del campionamento lacrimale, la profondità informativa dell’epigenetica plasmatica e la precisione del monitoraggio sinaptico e vascolare permette di comporre un mosaico dettagliato della salute cerebrale del paziente.[1,2,6] Questi progressi, supportati da tecnologie di intelligenza artificiale e imaging retinico, offrono la possibilità concreta di intervenire tempestivamente, trasformando l’Alzheimer in una patologia gestibile attraverso una prevenzione molecolare e vascolare personalizzata.[9]

Bibliografia

1. Kärkkäinen V, et al. Altered tear fluid protein expression in persons with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Poster Board #402, AD/PD 2026.
2. Álvarez Jiménez J et al. Enzymatic methylation sequencing of cfdna reveals novel epigenetic biomarkers in alzheimer’s disease, Poster Board #231, AD/PD 2026.
3. Frith M, et al. Developing a novel genomic biomarker for early detection of neurodegeneration. Poster Board #449, AD/PD 2026.
4. Roy Chowdhury V, et al. Amyloid-βeta aggregation in caa is accelerated by monomers of medin, the most common human localized amyloid. VIRTUAL-008, AD/PD 2026.
5. Kaufmann K, et al. Amidating enzyme deficiency reveals a bottleneck in adrenomedullin activation as a diagnostic biomarker for alzheimer’s disease Poster Board #724, AD/PD 2026.
6. Lechiara A, et al. The CSF neurogranin-to-NPTX2 ratio refines synaptic profiling in MCI. VIRTUAL-016, AD/PD 2026.
7. Martinuzzo C, et al. Plasma biomarkers of synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease using NULISA multiplex assay. VIRTUAL-107, AD/PD 2026.
8. Alali S, et al. CSF synaptic proteins can predict cerebral amyloid pathology in individuals with mild cognitive impairment. Poster Board #428, AD/PD 2026.
9. Rugarli G, et al. Integrating retinal OCT and blood biomarkers across the Alzheimer’s spectrum. VIRTUAL-049, AD/PD 2026.