Terapia cellulare nelle leucemie: la telomerasi come bersaglio

La leucemia mieloide cronica (AML) e la leucemia linfoblastica acuta delle cellule B (B-ALL) sono ancora malattie incurabili per un diverso numero di pazienti e causa di morte in bambini e adulti. Attualmente i trattamenti standard includono chemioterapie e trapianti di cellule staminali autologhe o allogeniche che determinano una remissione in un’alta percentuale di pazienti: nel 90% dei soggetti con B-ALL, diagnosticata tra il primo e il 18esimo anno di età, si ha una sopravvivenza a lungo termine in assenza di complicanze, mentre nel 70-80% dei pazienti AML, con età inferiore ai 60 anni, si può raggiungere la completa remissione. Ad ogni modo il decorso risulta insufficiente per i pazienti che sviluppano eventi avversi legati alla malattia o tossicità dovuta al trattamento. In tale contesto l’immunoterapia sta emergendo come trattamento antitumorale efficace per pazienti B-ALL e AML.

La telomerasi (TERT) è un enzima deputato al mantenimento dell’organizzazione molecolare delle estremità dei cromosomi eucariotici. La telomerasi umana gioca un ruolo critico nella proliferazione cellulare aberrante e l’immortalizzazione nella maggior parte dei tumori. Numerosi studi hanno riscontrato livelli variabili della telomerasi in più dell’85% dei casi AML e un’alta attività della telomerasi in caso di recidive. Tra i diversi sottotipi leucemici è stata osservata la maggiore attività telomerasica nelle cellule B-ALL con telomeri più corti; condizioni generalmente associate ad una ridotta risposta alla terapia, più rapida progressione leucemica e peggiore prognosi. Dal momento che una disfunzione di TERT è una tappa comune nello sviluppo delle leucemie, i trattamenti diretti alla telomerasi potrebbero essere utili per la terapia dei tumori ematologici. Nonostante l’ampio spettro di farmaci potenzialmente utilizzabili, il loro inserimento nella pratica clinica è ancora limitato con un solo vaccino terapeutico in fase clinica e un inibitore della telomerasi ad uno stadio finale della valutazione preclinica.

TERT genera epitopi immunogenici per i complessi maggiori di istocompatibilità di classe I e II, capaci di indurre una risposta adattativa dei linfociti T citotossici contro le cellule tumorali. A supporto di tale meccanismo ci sono diverse evidenze scientifiche di una spontanea risposta immunitaria contro TERT e della presenza di cellule T anti-TERT nel sangue di alcuni pazienti leucemici o soggetti affetti da tumore colorettale, polmonare o mammario.

É stato così recentemente utilizzato un sistema per potenziare il riconoscimento delle cellule tumorali con cellule T ingegnerizzate con TCR. In particolare è stato scoperto che il trasferimento adottivo di cellule T trasformate con il recettore delle cellule T (TCR) specifico per HLAA2, in grado di riconoscere TERT umana con maggiore avidità, controlla la progressione della leucemia linfoide cronica delle cellule B (B-CLL) senza indurre eventi avversi severi nei topi umanizzati.

Sara Sandri et al. hanno  dimostrato le potenzialità di tale strategia terapeutica nel bloccare la progressione delle patologie leucemiche più aggressive, come la leucemia mieloide acuta e quella B-ALL. Insieme i dati supportano lo sviluppo di una terapia cellulare basata su TERT come base concreta dell’immunoterapia mediata dalle cellule T per il trattamento della leucemia.

Fonte:

Sara Sandri et al. Effective control of acute myeloid leukaemia and acute lymphoblastic leukaemia progression by telomerase specific adoptive T-cell therapy. Oncotarget, Advance Publications 2017