Le malformazioni renali congenite rappresentano un problema diffuso ed invalidante, che vengono riscontrate nel 30% dei casi pre e post- nascita. La sindrome di DiGeorge, una delle sindromi da microdelezione più comuni nell'uomo, è dovuta ad un'aberrazione cromosomica che causa una patologia malformativa congenita, i cui segni comuni comprendono cardiopatie, malformazioni renali, anomalie del palato, dismorfismi facciali, ritardo dello sviluppo e deficit immunitario.

L'ampio spettro di fenotipi clinici della sindrome l'ha fatta classificare in passato con nomi diversi (sindrome di DiGeorge, velo-cardio-facciale, cardiofacciale), ma è oggi noto che si tratta di sindromi identiche dal punto di vista eziologico correlate alla delezione nella porzione terminale del locus 22q11.

2. La condizione si verifica quando il segmento q11.2 di una copia del ventiduesimo cromosoma viene eliminato. La delezione di questo tratto, che comprende più di 40 geni (3 milioni di coppie di basi), può influenzare lo sviluppo del cuore, del sistema nervoso, dei reni e di altri organi. In parallelo, si è chiarito che come osservato nella sindrome di DiGeorge, molte delle malformazioni renali di frequente osservazione presentano anche danni cerebrali e sono causate da modifiche cromosomiche simili a carico di altre zone del DNA.

Testando la funzione di ciascun gene negli embrioni del bioindicatore Danio rerio, i ricercatori hanno identificato il ruolo causale prevalente del gene CRKL, studiando un’ampia casistica di soggetti con malformazioni congenite del rene e delle vie urinarie. La perdita di funzione del gene CRKL è la principale causa della comparsa di queste malformazioni congenite del rene e delle vie urinarie, osservate nei pazienti affetti da sindrome di DiGeorge. I pazienti con sindrome di DiGeorge sono ad alto rischio di disabilità intellettiva, schizofrenia e altri problemi neurocognitivi, quindi la speranza dei ricercatori è quella di determinare se la funzione del gene CRKL è fondamentale o me no per lo sviluppo dell'encefalo e del tratto urinario e renale.L’aver identificato il ruolo causale del gene avrà delle rapide ricadute nella diagnostica molecolare delle sindromi rene-encefalo. Lo studio genetico-molecolare si è avvalso di tecnologie avanzate (analisi genome-wide delle copy number variations, sequenziamento dell’intero genoma mediante next generation sequencing NGS, unitamene a studi funzionali in modelli animali).

Lo studio multicentrico internazionale, pubblicato sul New England Journal of Medicine, pone le basi per una diagnostica molecolare della sindrome di DiGeorge. La strategia futura dei nefrologi per quanto riguarda pazienti con disturbi ereditari o una storia familiare, dovrebbere essere quella di far fare ai pazienti un test genetico subito dopo la diagnosi di malformazioni renali-urinarie. La consulenza genetica è necessaria per stabilire la mutazione causativa.

La condivisione dei dati e il continuo sviluppo dei test genetici, è servita a comprendere la conoscenza della causa genetica della patologia, con la speranza che questo potrà aiutare non solo i pazienti e le loro famiglia, ma porterà anche ad una maggiore comprensione delle correlazioni genotipo-fenotipo, e di conseguenza, allo sviluppo di nuove terapie.

Fonti bibliografiche:

Lopez-Rivera E., Y.P. Liu, Verbitsky M. et al., 2017. Genetic Drivers of Kidney Defects in the DiGeorge Syndrome. The New England Journal Of Medicine.