La maggior parte delle alterazioni lipidiche deriva dalla combinazione di predisposizione genetica e fattori ambientali. Le forme monogeniche, invece, sono riconducibili a difetti specifici in singoli geni e possono provocare aumenti o riduzioni particolarmente marcati dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Tra le condizioni più rilevanti figurano l’ipercolesterolemia familiare e la sindrome da chilomicronemia familiare, accanto a diverse patologie più rare.
L’ipercolesterolemia familiare è la più comune tra le malattie genetiche del metabolismo lipidico. È generalmente trasmessa con modalità autosomica dominante ed è associata a livelli elevati di colesterolo LDL fin dalla nascita, con un conseguente aumento del rischio di malattia cardiovascolare prematura. Le mutazioni coinvolgono soprattutto i geni che regolano il metabolismo e la rimozione delle LDL dal sangue: LDLR, APOB, PCSK9 e, più raramente, LDLRAP1.
Si distinguono due forme. Quella eterozigote, dovuta alla presenza di una variante patogena in una sola copia del gene, è relativamente frequente: interessa circa una persona su 250. Negli adulti i livelli di LDL-colesterolo superano generalmente 190 mg/dL, mentre nei bambini possono essere superiori a 160 mg/dL. Il rischio di coronaropatia è elevato e gli eventi possono manifestarsi già prima dei 50 anni. La diagnosi precoce è quindi fondamentale: secondo la revisione, le persone con forma eterozigote presentano una probabilità tre volte maggiore di eventi ischemici rispetto ai soggetti con ipercolesterolemia non riconducibile a varianti patogene.
La forma omozigote è molto più rara, con una prevalenza stimata intorno a un caso ogni 300mila persone. È caratterizzata da concentrazioni di LDL-colesterolo estremamente elevate, comprese tra 350 e 1.200 mg/dL, e dalla possibile comparsa precoce di depositi lipidici nei tessuti, come xantomi tendinei e xantelasmi. In assenza di diagnosi e trattamento tempestivi, il rischio di gravi complicanze coronariche e morte improvvisa può manifestarsi già durante l’infanzia.
Tra le forme ereditarie di ipertrigliceridemia, la più grave è la sindrome da chilomicronemia familiare (FCS), una patologia autosomica recessiva causata da varianti nei geni che codificano la lipoprotein-lipasi (LPL) o alcuni suoi cofattori, tra cui apoC-II, apoA-V, GPIHBP1 e LMF1. La ridotta o assente attività della LPL compromette la degradazione delle lipoproteine ricche di trigliceridi.
I pazienti presentano concentrazioni plasmatiche di trigliceridi superiori a 10 mmol/L e un rischio molto elevato di pancreatite acuta. La gestione comprende una dieta a contenuto molto basso di grassi e l'impiego di inibitori di apoC-III. È importante distinguere questa condizione dalla sindrome da chilomicronemia multifattoriale, più frequente e meno severa, nella quale una predisposizione genetica poligenica si combina con fattori ambientali e comorbilità.
Altre cause genetiche di ipertrigliceridemia comprendono le lipodistrofie parziali familiari congenite, caratterizzate dalla perdita di tessuto adiposo sottocutaneo in specifiche regioni corporee, insulino-resistenza e possibile steatosi epatica, e alcune malattie da accumulo di glicogeno, in particolare la glicogenosi di tipo 1.
La revisione descrive anche diverse condizioni meno comuni. Tra queste, la disbetalipoproteinemia familiare, associata a un'alterata funzione dell'apolipoproteina E e all'accumulo di lipoproteine nel sangue; l'abetalipoproteinemia, caratterizzata da livelli estremamente bassi di colesterolo e assenza di LDL e apoB, con possibili complicanze neurologiche, oculari e gastrointestinali; e l'ipobetalipoproteinemia familiare, che può associarsi a steatosi epatica e a un maggiore rischio di cirrosi.
Sono inoltre considerate l'ipolipidemia combinata familiare, legata a mutazioni inattivanti di ANGPTL3 e associata a bassi livelli di colesterolo e trigliceridi, la sitosterolemia, caratterizzata da un eccessivo assorbimento intestinale di steroli vegetali, e le ipoalfalipoproteinemie, dovute a difetti nei geni coinvolti nel metabolismo delle HDL.
Un approfondimento è dedicato alla lipoproteina(a), o Lp(a), particella costituita da una lipoproteina LDL legata all'apolipoproteina(a). La sua concentrazione nel sangue è fortemente influenzata dalla genetica: il gene LPA spiega circa il 90% della variabilità dei livelli plasmatici.
Valori superiori a 50 mg/dL o 125 nmol/L sono associati a un aumento del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica e stenosi aortica calcifica. Per queste caratteristiche, l'elevazione della Lp(a) può essere considerata, sotto alcuni aspetti, una forma di dislipidemia genetica.
Nel complesso, la revisione evidenzia l'ampia eterogeneità delle dislipidemie ereditarie e l'importanza di riconoscerne le diverse basi molecolari. Identificare tempestivamente le forme monogeniche consente infatti di caratterizzare meglio il rischio associato e di orientare la gestione clinica delle persone interessate.
