La resistenza agli antifungini di Candida auris potrebbe svilupparsi attraverso meccanismi più articolati rispetto alle alterazioni genetiche già note. A evidenziarlo è uno studio che ha analizzato isolati seriali del fungo provenienti da due pazienti gravemente malati, nei quali il trattamento con echinocandine non aveva ottenuto la risposta attesa, nonostante l'assenza di mutazioni nei geni FKS1 e FKS2. I risultati contribuiscono a chiarire come il patogeno possa adattarsi progressivamente all'esposizione al trattamento, favorendo l'emergere di resistenza.
Candida auris è un fungo emergente resistente ai farmaci, considerato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità un patogeno prioritario critico per la salute pubblica globale. Le echinocandine rappresentano il trattamento di prima linea raccomandato per la candidiasi invasiva, ma il microrganismo può sviluppare resistenza durante la terapia. Tra i meccanismi conosciuti figurano le mutazioni dei geni FKS1 e FKS2, mentre altri processi di adattamento non sono ancora completamente chiariti.
Per approfondire le possibili cause del fallimento terapeutico, i ricercatori hanno sequenziato i genomi di isolati clinici seriali di C. auris privi di mutazioni nei geni FKS1/2, ottenuti da due pazienti trattati a Londra. Le analisi di popolazione hanno evidenziato un fenomeno di eteroresistenza alle echinocandine, ovvero la presenza di sottopopolazioni fungine con livelli differenti di sensibilità al farmaco.
Anche le prove di laboratorio hanno mostrato una notevole variabilità: coltivando gli isolati clinici in presenza di concentrazioni di anidulafungina superiori alla concentrazione minima inibente (MIC), pari a 8 μg/ml, sono emerse colonie con caratteristiche morfologiche differenti: varianti a piccole colonie (SCV) e a grandi colonie (LCV). Entrambi i tipi di varianti hanno mostrato valori di MIC più elevati e livelli di poliploidia aumentati, fino a 4n e oltre. I ricercatori hanno inoltre osservato cambiamenti adattativi nel contenuto di β-1,3-glucano della parete cellulare, una componente coinvolta nella struttura del fungo.
Un'ulteriore differenza è emersa nelle varianti a grandi colonie: queste presentavano un numero significativamente maggiore di mutazioni nel gene CRZ1, coinvolto nella via di segnalazione della calcineurina e nei meccanismi di tolleranza allo stress, rispetto agli isolati clinici di partenza e alle varianti a piccole colonie. La presenza di queste mutazioni è risultata associata a un ulteriore incremento della MIC.
Nel complesso, i risultati suggeriscono che l'adattamento di C. auris alle echinocandine possa svilupparsi attraverso un processo progressivo, caratterizzato dall'accumulo di cambiamenti genetici e cellulari. Tra i fenomeni osservati figurano instabilità genomica, modifiche delle vie coinvolte nella risposta allo stress e rimodellamento della parete cellulare.
Lo studio amplia quindi la comprensione dei possibili meccanismi alla base della resistenza alle echinocandine anche nei ceppi privi delle mutazioni classiche di FKS1/2. La capacità di sviluppare sottopopolazioni con diversa sensibilità al trattamento rappresenta un elemento rilevante per comprendere l'adattamento del patogeno e il possibile emergere di resistenza durante la terapia.
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