La ricerca è il risultato di una collaborazione internazionale coordinata da Giuseppe Filomeni, professore associato di Biochimica presso il Dipartimento di Biologia dell’Università degli Studi di Roma Tor Vergata　e direttore della ricerca presso il　Danish Cancer Institute　di Copenaghen. Tra i principali autori figura anche Chiara Pecorari, che dopo la laurea a Tor Vergata ha proseguito il proprio percorso scientifico in Danimarca, dove è stato sviluppato il lavoro alla base dello studio.

I ricercatori hanno osservato come alcune cellule di　carcinoma renale ed epatico riescano ad adattarsi alle terapie modificando i propri processi metabolici, cioè il sistema che produce l’energia necessaria alla sopravvivenza cellulare. Questo adattamento permette alle cellule tumorali di resistere meglio allo stress provocato dai trattamenti anticancro.

Le cellule che sfuggono alle terapie

Al centro del meccanismo individuato c’è la perdita di una proteina chiamata AKR1A1. Secondo i ricercatori, questa alterazione produce un profondo cambiamento metabolico nelle cellule tumorali del rene e del fegato e determina l’accumulo di metilgliossale, una molecola altamente reattiva prodotta naturalmente dall’organismo. L’aumento di metilgliossale rafforza i sistemi cellulari che aiutano il tumore a fronteggiare lo stress e favorisce così la sopravvivenza delle cellule più difficili da eliminare, contribuendo alla loro capacità di resistere ai farmaci utilizzati nella pratica clinica.

Perché i tumori diventano resistenti

«Un farmaco può inizialmente essere efficace, ma alcune cellule riescono a sopravvivere e possono acquisire caratteristiche che le rendono progressivamente più difficili da eliminare. Il nostro studio mostra come alcuni cambiamenti del metabolismo cellulare possano contribuire alla loro resistenza», spiega Filomeni.

Ma c’è un aspetto cruciale evidenziato dallo studio: lo stesso adattamento che favorisce la sopravvivenza delle cellule tumorali crea una fragilità biologica. Quando il metilgliossale raggiunge concentrazioni elevate, infatti, può diventare tossico per la cellula, che diventa quindi sempre più dipendente dai sistemi incaricati di neutralizzarlo. Interferire con questi sistemi potrebbe dunque rappresentare una strategia per colpire selettivamente le cellule resistenti perché «ha reso nuovamente vulnerabili cellule tumorali resistenti ai farmaci normalmente utilizzati per il loro trattamento», aggiunge Filomeni. L’effetto è stato osservato sia in modelli cellulari derivati da tumori umani sia in modelli preclinici.

Trasformare un vantaggio del tumore nel suo tallone d’Achille

Secondo gli autori, il valore della scoperta sta proprio nell’individuazione di una dipendenza metabolica che si sviluppa come conseguenza dell’adattamento del tumore. «Il principio è relativamente semplice: una cellula tumorale acquisisce mutazioni che possono cambiare il suo metabolismo. Se questo cambiamento da una parte permette alla cellula di adattarsi e resistere ai trattamenti, dall’altro ha un costo. Per sopravvivere diventa infatti sempre più dipendente da un'altra via metabolica. Colpire questa dipendenza può quindi trasformare un vantaggio acquisito dal tumore in un suo punto debole», conclude Filomeni.

I ricercatori precisano che i risultati non corrispondono ancora alla disponibilità di una nuova cura per i pazienti. Saranno necessari ulteriori studi per validare questi dati e identificare quali tumori e quali categorie di pazienti possano beneficiare maggiormente dell’approccio. Tuttavia, il lavoro suggerisce una direzione promettente per lo sviluppo di future terapie antitumorali combinate, nelle quali ai farmaci già utilizzati possano essere affiancate molecole capaci di colpire le nuove　dipendenze metaboliche　sviluppate dalle cellule resistenti.