«Uno dei principali ostacoli nello sviluppo delle immunoterapie è la capacità dei tumori di attivare contemporaneamente più meccanismi di evasione immunitaria – spiega Paola Vacca, responsabile dell'Unità di Cellule Linfoidi dell'Immunità Innata dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù –. Per questo abbiamo sviluppato una piattaforma innovativa di cellule NK multifunzionali, progettate per contrastare diverse strategie utilizzate dal tumore per sfuggire al controllo del sistema immunitario».

Tre funzioni in un'unica piattaforma terapeutica

L'elemento innovativo dello studio risiede nella progettazione di cellule NK ingegnerizzate dotate di tre diverse funzioni terapeutiche integrate. La prima permette di riconoscere e colpire le cellule tumorali che esprimono PD-L1, una proteina utilizzata da molte neoplasie come una sorta di "scudo molecolare" per spegnere la risposta immunitaria.

La seconda funzione è in grado di neutralizzare il sistema HLA-E/NKG2A, uno dei principali meccanismi con cui il tumore riesce a inattivare le cellule NK e a sottrarsi alla loro azione. La terza consiste nella produzione autonoma di IL-15, una molecola che favorisce la sopravvivenza, la proliferazione e la persistenza delle cellule immunitarie, consentendo loro di restare attive più a lungo.

«L'elemento distintivo della nostra strategia è la capacità di combinare in una singola piattaforma il riconoscimento del tumore, il superamento dell'immunosoppressione e il mantenimento della funzionalità delle cellule NK – sottolinea Vacca –. È un approccio che punta a renderle più efficaci, più resistenti e più durature nel tempo».

Risultati positivi in diversi tipi di neoplasia

La piattaforma è stata testata in sistemi sperimentali preclinici che riproducono differenti forme di cancro, sia pediatriche sia dell'età adulta, tra cui neuroblastoma, medulloblastoma, leucemie e adenocarcinoma pancreatico. Nei modelli analizzati, le cellule NK modificate hanno dimostrato una marcata attività antitumorale, mantenendo la propria efficacia anche in presenza di elevati livelli di immunosoppressione, una delle principali cause di fallimento delle attuali strategie immunoterapiche. Inoltre, hanno mostrato una maggiore capacità di persistere nel tempo rispetto alle cellule convenzionali.

Verso immunoterapie cellulari "pronte all'uso"

Secondo i ricercatori, i risultati ottenuti rappresentano una solida prova di principio per lo sviluppo di nuove immunoterapie cellulari potenzialmente producibili su larga scala e utilizzabili per un numero elevato di pazienti. La possibilità di contrastare simultaneamente più meccanismi di evasione immunitaria potrebbe infatti ampliare le opzioni terapeutiche per chi è affetto da tumori ad alto rischio o resistente ai trattamenti oggi disponibili.

«Questa ricerca apre prospettive molto promettenti per il futuro dell'immunoterapia – prosegue Paola Vacca –. Sebbene siano necessari ulteriori studi per trasferire questi risultati alla pratica clinica, le evidenze ottenute dimostrano il potenziale di una nuova generazione di cellule NK progettate per affrontare alcune delle principali sfide poste dal microambiente tumorale».

Il prossimo passo

L'obiettivo del team sarà ora proseguire lo sviluppo traslazionale della piattaforma per avvicinare queste cellule NK ingegnerizzate alla sperimentazione clinica e, in prospettiva, offrire nuove opportunità terapeutiche ai pazienti con tumori particolarmente aggressivi e refrattari alle cure.

Lo studio è frutto della collaborazione tra l'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, l'IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova, l'Ospedale Universitario di Würzburg in Germania e l'Università degli Studi di Roma Tor Vergata, con il contributo scientifico del professor Lorenzo Moretta. La ricerca è stata sostenuta da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro attraverso il progetto Investigator Grant IG2022-ID 27065, guidato dalla stessa Paola Vacca in qualità di Principal Investigator.