La ricerca, condotta secondo le linee guida PRISMA 2020 sui database PubMed e Scopus, ha considerato studi pubblicati tra gennaio 2018 e giugno 2026. Sono stati inclusi sette studi, condotti in cinque Paesi, per un totale di 710 bambini, nei quali era disponibile almeno uno di 11 biomarcatori predefiniti, tra cui conta leucocitaria, neutrofili, proteina C-reattiva (PCR), amiloide sierica A (SAA), calprotectina e diverse citochine.

Il dato più consistente riguarda PCR e SAA. Entrambi i marcatori aumentano in modo evidente durante gli episodi di PFAPA e tornano ai valori basali negli intervalli privi di sintomi. La SAA ha mostrato la maggiore variazione tra le fasi di malattia, suggerendo un potenziale interesse come indicatore dell’attività infiammatoria.

Questo comportamento, tuttavia, non equivale a un valore diagnostico specifico. PCR, conta dei globuli bianchi, neutrofili e IL-6 non hanno infatti dimostrato una capacità affidabile di distinguere una riacutizzazione di PFAPA da un’infezione acuta. L’aumento dei marcatori dell’infiammazione può quindi confermare la presenza di una risposta infiammatoria, ma non chiarirne necessariamente l’origine.

Particolarmente interessante è il risultato relativo all’IFN-γ. Tra i biomarcatori analizzati, è stato l’unico a mostrare in modo costante una capacità discriminante rispetto alle infezioni in tre coorti indipendenti, con livelli più elevati nei bambini con PFAPA. Il suo possibile valore diagnostico è risultato ulteriormente interessante quando considerato insieme ad altri parametri.

In una delle coorti, infatti, il rapporto IFN-γ/IL-6 ha raggiunto un’AUC di 0,79, mentre un modello composito comprendente IFN-γ, IL-10 e conta piastrinica ha raggiunto un’AUC di 0,95. Si tratta di risultati promettenti, ma ancora preliminari: i valori di cut-off sono stati derivati e valutati nella stessa popolazione, senza una validazione esterna, con un conseguente possibile rischio di bias.

La revisione non ha invece individuato biomarcatori capaci di distinguere la PFAPA dalle altre malattie autoinfiammatorie. Le evidenze disponibili su questo aspetto sono particolarmente limitate. L’unico confronto diretto con una sindrome autoinfiammatoria ha mostrato valori sovrapposti, mentre la distinzione dalla febbre mediterranea familiare è stata basata principalmente su criteri clinici.

Anche l’interpretazione complessiva della qualità delle evidenze invita alla cautela. Per gli outcome relativi alla capacità discriminante dei biomarcatori, la certezza secondo il sistema GRADE non ha superato il livello basso. Maggiore è invece la solidità delle evidenze relative alla PCR come indicatore dell’attività della PFAPA, per la quale la certezza è stata giudicata da moderata ad alta.

Nel complesso, la revisione conferma quindi una distinzione importante: un biomarcatore può essere utile per seguire l’attività della malattia senza essere necessariamente in grado di identificarla. PCR e SAA sembrano rispondere soprattutto alla prima esigenza, mentre l’IFN-γ rappresenta il candidato più interessante per la seconda, ma necessita di ulteriori studi.

Il limite diagnostico rimane particolarmente rilevante perché la PFAPA non dispone di un esame di laboratorio o di un test genetico di conferma. La diagnosi continua pertanto a basarsi sul quadro clinico e sull’esclusione di altre cause di febbre ricorrente, comprese le sindromi autoinfiammatorie monogeniche.

I risultati indicano quindi una possibile direzione per la ricerca futura, ma non introducono ancora un biomarcatore utilizzabile nella pratica come test diagnostico della PFAPA. Serviranno coorti più ampie, studi prospettici e soprattutto validazioni esterne per stabilire se IFN-γ, da solo o combinato con altri parametri, possa effettivamente migliorare la diagnosi differenziale.