Esofagite eosinofila, miglioramenti di segni e sintomi con dupilumab

Sono stati presentati durante le edizioni virtuali 2020 dell’American College of Gastroenterology (ACG) Annual Scientific Meeting e della United European Gastroenterologia (UEG) week nuovi risultati positivi di uno studio registrativo di fase 3 che valuta l'uso sperimentale di dupilumab in pazienti con esofagite eosinofila (EoE) di età pari o superiore a 12 anni. Come comunicato già lo sorso maggio, lo studio ha raggiunto gli endpoint co-primari e tutti gli endpoint secondari chiave. I nuovi dati presentati mostrano ulteriori miglioramenti della gravità e dell'estensione della malattia a livello microscopico, nonché la normalizzazione del pattern di espressione genica associato all'infiammazione di tipo 2.

Non ci sono attualmente farmaci approvati dalla FDA per l'EoE, una malattia infiammatoria cronica e progressiva che danneggia l'esofago e ne impedisce il corretto funzionamento. Nel tempo, un’eccessiva infiammazione di tipo 2 può causare cicatrici e restringimento dell'esofago, rendendo difficile la deglutizione. L'EoE può influire sulla capacità di alimentarsi del paziente e causare un’occlusione da cibo dopo la deglutizione (food impaction), con conseguente possibile emergenza medica.

I risultati comunicati in precedenza hanno mostrato come dupilumab abbia migliorato i parametri sintomatici, strutturali e istologici dell'EoE. L'uso di dupilumab per il trattamento dell'EoE è sperimentale e non è stato ancora sottoposto a valutazione da parte delle autorità regolatorie.

“I risultati di questo studio mostrano come dupilumab abbia migliorato significativamente sia la capacità dei pazienti di deglutire sia le anomalie strutturali dell'esofago, agendo sull'infiammazione di tipo 2 e consentendo così di invertire il danno ai tessuti e la formazione di cicatrici che di solito peggiorano nel tempo”, ha affermato Evan S. Dellon, Professore di Gastroenterologia ed Epatologia presso la University of North Carolina School of Medicine e sperimentatore principale dello studio. “Questi risultati dimostrano anche che l'esofagite eosinofila è una malattia causata da fattori che vanno oltre la semplice presenza di eosinofili elevati. Dupilumab, che inibisce l'attività delle citochine IL-4 e IL-13, driver chiave dell'infiammazione di tipo 2, è stato in grado di mostrare miglioramenti significativi in un ampio spettro di parametri clinici, anatomici, cellulari e molecolari.”

La Parte A dello studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha coinvolto 81 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con EoE, che sono stati trattati con dupilumab 300 mg ogni settimana o con placebo per 24 settimane.

I nuovi risultati presentati durante le edizioni virtuali dell’ACG 2020 e della UEG Week 2020 hanno mostrato come i pazienti trattati con dupilumab abbiano registrato:

• Miglioramento rapido della capacità e della facilità di deglutizione: i pazienti hanno riportato un miglioramento significativo nel Questionario sui sintomi della disfagia (DSQ) già a 4 settimane e hanno continuato a migliorare per 24 settimane (p<0,05 e p<0,001, rispettivamente).
• Conta degli eosinofili esofagei ridotta al di sotto della soglia diagnostica della malattia: il 64% dei pazienti trattati con dupilumab ha raggiunto <15 eosinofili / campo ad alta potenza (eos / hpf) rispetto all'8% con placebo a 24 settimane (p<0,001). Il picco della conta degli eosinofili esofagei è stato ridotto del 71% con dupilumab rispetto al 3% con placebo rispetto al basale (p<0,001).
• Riduzione della gravità e dell'estensione della malattia a livello microscopico: i punteggi di valutazione del grado e dello stadio, che misurano i cambiamenti del tessuto esofageo associati alla malattia, sono stati ridotti di 0,761 e 0,753 con dupilumab rispetto a una riduzione di 0,001 e 0,012 con placebo a 24 settimane; i punteggi di valutazione del grado e dello stadio sulla base all’EoE Histology Scoring System (EoE-HSS) misurano i cambiamenti di otto parametri cellulari e tissutali , rispettivamente, su scale a quattro punti (p<0,001 per tutti i valori).
• Espressione genica normalizzata nel tessuto esofageo: i pattern di espressione genica associati all'infiammazione di tipo 2 e all'EoE sono stati ridotti di 1,97 volte e 2,66 volte, rispetto a una riduzione di 0,32 volte e 0,16 volte con placebo, rispettivamente, come misurato dal Normalized Enrichment Score (NES) a 24 settimane dal basale. Il NES ha valutato una serie di geni associati all'infiammazione di tipo 2 o all’EoE (p<0,001 per tutti i valori). I cambiamenti osservati con dupilumab dimostrano un cambiamento nel patttern di espressione genica da un modello simile alla EoE a un modello che assomiglia a quello dei gruppi di controllo sani

Lo studio clinico ha mostrato risultati di sicurezza simili al ben consolidato profilo di sicurezza di dupilumab nelle indicazioni approvate. Per il periodo di trattamento di 24 settimane, i tassi complessivi di eventi avversi sono stati dell'86% con dupilumab e dell'82% con placebo. Gli eventi avversi osservati più comunemente con dupilumab includevano reazioni nel sito di iniezione (n=15 per dupilumab, n=12 per placebo) e infezioni del tratto respiratorio superiore (n=11 per dupilumab, n=6 per placebo). C'è stata una interruzione del trattamento nel gruppo dupilumab a causa di dolori articolari.

A settembre, la FDA ha conferito la designazione di Breakthrough Therapy a dupilumab per il trattamento di pazienti con EoE di età pari o superiore a 12 anni. Negli Stati Uniti, la designazione di Breakthrough Therapy è concepita per velocizzare lo sviluppo e il processo approvativo dei farmaci che offrono risposte a patologie gravi o potenzialmente fatali. I farmaci idonei per questa designazione devono mostrare evidenze cliniche preliminari che costituiscano un sostanziale miglioramento di endpoint clinicamente significativi rispetto alle terapie disponibili, oppure rispetto a placebo se non vi sono altre terapie. Nel 2017, dupilumab ha anche ottenuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento potenziale della EoE. Questa designazione è conferita a farmaci sperimentali per il trattamento di malattie rare, ovvero patologie che colpiscono meno di 200.000 persone negli Stati Uniti e per le quali non siano state sviluppate e approvate terapie adeguate.

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la segnalazione delle interleuchine 4 e 13 (IL-4 e IL-13). I dati dagli studi clinici di dupilumab hanno mostrato che IL-4 e IL-13 sono due proteine chiave nell’infiammazione di tipo 2, che svolge un ruolo fondamentale nella dermatite atopica, nell’asma, nella rinosinusite cronica con poliposi nasale e nell’esofagite eosinofila.

Lo studio clinico di dupilumab nella esofagite eosinofila

Lo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l'efficacia e la sicurezza di dupilumab negli adolescenti e negli adulti con esofagite eosinofila. La parte A dello studio ha coinvolto 81 pazienti (42 trattati con dupilumab e 39 con placebo) di età pari o superiore a 12 anni con EoE, come determinato da parametri istologici e riferiti dai pazienti. Gli endpoint co-primari hanno valutato la variazione rispetto al basale nel DSQ, che misura la difficoltà di deglutizione riferita dal paziente, e la percentuale di pazienti che raggiungeva il picco di conta degli eosinofili esofagei intraepiteliali di ≤6 eos / hpf, che misura l'infiammazione esofagea, a 24 settimane. I principali endpoint secondari dello studio hanno valutato i parametri istopatologici relativi alla gravità e all'entità delle cicatrici tissutali nell'esofago, misurate dai punteggi relativi al grado e allo stadio in base alla EoE-HSS, e la percentuale di pazienti che ha raggiunto il picco di conta degli eosinofili esofagei intraepiteliali <15 eos / hpf a 24 settimane. Altri endpoint secondari dello studio hanno valutato la variazione relativa del Normalized Enrichment Score (NES) dal basale alla settimana 24 per quanto riguarda i parametri diagnostici dell’EoE e l’analisi del trascrittoma dell'infiammazione di tipo 2. In totale, l'85% di questi pazienti soffriva di almeno una condizione atopica concomitante come rinite allergica, allergia alimentare e asma. I pazienti hanno ricevuto iniezioni sottocutanee settimanali di dupilumab 300 mg o placebo per il periodo di trattamento di 24 settimane.

Lo studio EoE è ancora in corso, con il coinvolgimento di ulteriori pazienti nella Parte B e pazienti che continuano lo studio per un periodo di trattamento attivo esteso a 28 settimane (Parte C) dopo aver completato la Parte A oppure la Parte B dello studio. La parte B dello studio sta valutando un regime di dosaggio addizionale di dupilumab.

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la segnalazione delle interleuchine 4 e 13 (IL-4 e IL-13). I dati dagli studi clinici di dupilumab hanno mostrato che IL-4 e IL-13 sono due proteine chiave nell’infiammazione di tipo 2, che svolge un ruolo fondamentale nella dermatite atopica, nell’asma, nella rinosinusite cronica con poliposi nasale e nell’esofagite eosinofila.

Dupilumab

Dupilumab è approvato per il trattamento di adulti e adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave o asma e/o per il trattamento di pazienti adulti con rinosinusite cronica grave con poliposi nasale in diversi Paesi nel mondo, inclusi Unione Europea e Giappone, così gli Stati Uniti, dove è anche approvato nei bambini con dermatite atopica da moderata a grave. Dupilumab è oggi approvato in oltre 60 Paesi e più di 190.000 pazienti sono stati trattati con dupilumab a livello mondiale.

In Italia, dupilumab è stato ammesso a rimborsabilità dal SSN a settembre 2018 per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave, candidati alla terapia sistemica, ricevendo da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco il riconoscimento di farmaco innovativo. È inoltre in fase di negoziazione prezzo e rimborso per l’asma grave con infiammazione di tipo 2 in adulti e adolescenti (dai 12 anni), per la rinosinusite cronica con poliposi nasale negli adulti e per la dermatite atopica negli adolescenti (12-17 anni).

Il programma di sviluppo clinico di dupilumab

A oggi, dupilumab è stato studiato in oltre 10.000 pazienti in 50 studi clinici per diverse patologie croniche con infiammazione di tipo 2. In aggiunta alle indicazioni approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in una vasta gamma di programmi di sviluppo clinico in patologie mediate dall’infiammazione di tipo 2 o da altri processi di tipo allergico. Tra queste, l’esofagite eosinofila (fase 3), la dermatite atopica pediatrica (da 6 mesi a 5 anni, fase 3), l’asma pediatrico (6 - 11 anni; fase 3), la broncopneumopatia cronica ostruttiva (fase 3), il pemfigoide bolloso (fase 3), la prurigo nodularis (fase 3), l’orticaria cronica spontanea (fase 3) e allergie alimentari e ambientali (fase 2). Questi utilizzi potenziali sono tutt’ora in studio pertanto la sicurezza e l'efficacia di dupilumab in queste indicazioni non è ancora stata sottoposta alla valutazione delle autorità regolatorie. Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell'ambito di un accordo di collaborazione globale.