ASMD, Olipudasi alfa migliora la funzione polmonare e il volume della milza

Olipudasi alfa, ricombinante umano della sfingomielinasi acida, ha dimostrato miglioramenti significativi della funzione polmonare e del volume della milza in pazienti con deficit di sfingomielinasi acida (ASMD). I risultati di due diversi studi clinici in pazienti adulti e pediatrici sono stati presentati all’edizione virtuale 2020 dell’American Society of Human Genetics (ASHG) e saranno alla base del dossier che sarà sottoposto a valutazione da parte delle agenzie regolatorie dalla seconda metà del 2021. 

Tradizionalmente conosciuta come malattia di Niemann-Pick di tipo A e di tipo B, l’ASMD è una malattia rara da accumulo lisosomiale, dovuta all’attività deficitaria di un enzima chiamato sfingomielinasi acida (ASM), che si trova in compartimenti speciali all'interno di cellule chiamati lisosomi ed è necessario per metabolizzare un lipide chiamato sfingomielina.

Se questo enzima è assente o non funziona come dovrebbe, infatti, la sfingomielina non può essere metabolizzata correttamente e si accumula all'interno delle cellule, causando la morte cellulare e il malfunzionamento dei principali sistemi di organi. La sua carenza è dovuta a mutazioni nel gene sfingomielina fosfodiesterasi 1 (SMPD1). L’incidenza globale stimata dell’ASMD è pari a 0,4-0,6 ogni 100,000 nuovi nati.[i],[ii]

“L’ASMD è una malattia genetica progressiva e potenzialmente fatale con nessuna opzione di trattamento approvata,” commenta Melissa Wasserstein, Responsabile della Divisione di Medicina Genetica Pediatrica, Children's Hospital presso Montefiore; Professore di Pediatria e Genetica, Albert Einstein College of Medicine. “I risultati di entrambi gli studi clinici con olipudasi alfa, su pazienti adulti e pediatrici, dimostrano chiaramente il potenziale di questo farmaco sperimentale di agire sulle manifestazioni cliniche dell’ ASMD e di avere un impatto significativo sulla vita di chi è affetto da questa patologia devastante.”

I risultati in pazienti adulti con ASMD (studio ASCEND)

Lo studio randomizzato di fase 2/3 ha arruolato 36 pazienti adulti con ASMD di tipo B, ai quali è stato somministrato placebo oppure olipudasi alfa per infusione endovenosa a un dosaggio fino a 3mg/kg ogni due settimane per 52 settimane.[iii] Lo studio ha valutato l’impatto del trattamento sulla funzione polmonare e i volumi di milza e fegato. È in corso anche un’estensione dello studio, in aperto, a braccio singolo, che valuterà efficacia e sicurezza a lungo termine di olipudasi alfa.

Funzione polmonare a 52 settimane:

• Olipudasi alfa ha migliorato significativamente la funzione polmonare del 22% dal basale rispetto al 3% con al placebo (p=0,0004), misurato come percentuale predetta della capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLco).

Volume della milza a 52 settimane:

• Olipudasi alfa ha ridotto significativamente il volume della milza del 39,5% rispetto a un aumento dello 0,5% con placebo (p<0,0001), valutata come variazione percentuale del volume della milza rispetto al basale in multipli del normale (MN).

Endpoint secondari pre-specificati:

• Olipudasi alfa ha ridotto il volume del fegato del 31,7%, rispetto a una riduzione dell’1,4% con placebo (p <0,0001), misurato come variazione percentuale del volume del fegato rispetto al basale in MN.
• La conta media delle piastrine è migliorata del 16,8% con olipudasi alfa rispetto a un 2,5% con placebo (p = 0,019).
• Non vi sono state differenze significative tra il braccio di trattamento e placebo rispetto alla valutazione del paziente (PRO-Patient Reported Outocomes) dei sintomi associati alla milza ingrossata chiamata Splenomegaly Related Score (SRS) (8,0 punti di riduzione con olipudasi alfa rispetto a 9,3 punti di riduzione con placebo; p=0,70).
• L’analisi dei dati relativi alla SRS non ha riscontrato alcuna correlazione con la grandezza della milza al basale, né la variazione nella SRS era correlata alla variazione della dimensione della milza alla settimana 52.

Profilo di sicurezza e tollerabilità a 52 settimane: 

• Tutti i pazienti nei bracci placebo e olipudasi alfa hanno manifestato almeno un evento avverso (AE). Il numero di eventi è risultato inferiore nel braccio olipudasi alfa (242 eventi) rispetto al braccio placebo (267 eventi).
• Gli eventi avversi gravi sono stati meno frequenti nel braccio con olipudasi alfa (3 eventi) rispetto al braccio placebo (13 eventi).
• Ci sono stati cinque eventi avversi gravi nel braccio con olipudasi alfa e 11 nel braccio con placebo, nessuno dei quali correlato al trattamento. Non ci sono stati eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento o alla sospensione dello studio.
• Le reazioni associate all’infusione sono state da lievi a moderate, con il 44% dei pazienti trattati con olipudasi alfa e il 33% con placebo che hanno mostrato reazioni correlate all’infusione.
• Gli eventi avversi più comuni che si sono verificati in questo studio sono stati mal di testa, rinofaringite,  infezioni delle vie aeree superiori, tosse e artralgia (come definiti dalle percentuali di eventi ≥ 2% e il numero di pazienti trattati con olipudasi alfa ≥ 2).
• Anticorpi anti-farmaco indotti dal trattamento si sono registrati nel 22% dei pazienti trattati con olipudasi alfa.

“Si tratta di dati robusti, supportati da un miglioramento statisticamente significativo della funzione polmonare e del volume della milza e da una riduzione clinicamente significativa del volume del fegato", ha affermato Karin Knobe, Responsabile dello sviluppo per le malattie rare e le malattie rare del sangue in Sanofi. "La totalità dei dati dello studio mostra che olipudasi alfa ha il potenziale per consentire miglioramenti significativi in adulti che hanno convissuto per decenni con una malattia rara debilitante.” 

I risultati in pazienti pediatrici con ASMD (ASCEND-Peds)

Lo studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo, ha arruolato 20 pazienti in età pediatrica (dalla nascita ai 18 anni) con ASMD, escludendo i bambini con malattia neurologica attiva o rapidamente progressiva. Lo studio ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di olipudasi alfa a un dosaggio fino a 3mg/kg somministrato per infusione endovenosa ogni due settimane per 64 settimane.[iv] Tutti i 20 pazienti hanno completato lo studio e hanno proseguito il trattamento nella fase di estensione.

Dati di sicurezza a 64 settimane:

• Durante il periodo di trattamento, tutti i pazienti trattati con olipudasi alfa hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al trattamento, per la maggior parte di entità da lieve a moderata.
• Undici pazienti hanno presentato reazioni associate all’infusione. Le più frequenti sono state: orticaria (4 pazienti), piressia (7 pazienti) e vomito (6 pazienti).
• Cinque eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati osservati in tre pazienti: due casi di aumento transitorio e asintomatico dell'alanina aminotransferasi (ALT) in un paziente, un caso di orticaria e uno di eruzione cutanea in un paziente e una reazione anafilattica in un paziente.
• Nessun paziente ha dovuto interrompere definitivamente il trattamento a causa di un evento avverso.
• Gli eventi avversi più comuni sono stati piressia, tosse, vomito, rinofaringite, diarrea, mal di testa, infezioni delle vie aeree superiori, trauma contusivo, dolore addominale, congestione nasale, rash, orticaria, lesioni della pelle ed epistassi  (come definiti dalle percentuali di eventi ≥ 2% e il numero di pazienti trattati con olipudasi alfa ≥ 2).

Sono stati presentati anche dei risultati esplorativi di efficacia a 52 settimane, definiti come obiettivi secondari nello studio, che hanno misurato la funzione polmonare, il volume di milza e fegato, e la crescita del paziente. I risultati hanno mostrato miglioramenti clinicamente rilevanti in questi endpoint

• La percentuale prevista di DLCO è aumentata in media del 33% (32,9% + 29,1%) in nove pazienti che sono stati in grado di effettuare il test al basale (è stato valutato se i bambini sopra i cinque anni fossero in grado di svolgere il test).
• Il volume della milza e il volume del fegato, misurati in MN, sono diminuiti del 49% (49,2% + 9,7%) del 41% (40,6% + 9,4%),
• Quindici pazienti (78,9%) hanno migliorato il proprio percentile relativo all’altezza misurato dalla Z-score, e quattro (21,1%) pazienti sono rimasti nello stesso percentile.
• La conta delle piastrine è aumentata del 34% (34,0% +36,42%).

L’ ASMD

L’ ASMD comprende uno spettro di patologie causate dallo stesso deficit enzimatico, con due tipi che possono rappresentare le estremità opposte di un continuum di malattia, a volte indicato come ASMD di tipo A e ASMD di tipo B. La ASMD di tipo A è una forma neurologica rapidamente progressiva della malattia che causa la morte nella prima infanzia a causa di complicazioni a carico del sistema nervoso centrale. L’ ASMD di tipo B è una malattia grave e potenzialmente pericolosa per la vita che colpisce prevalentemente, ma non solo, i polmoni, il fegato, la milza e il cuore. L’ ASMD di tipo A/B rappresenta una forma intermedia che include vari gradi di coinvolgimento neurologico. Lo studio ASCEND ha coinvolto pazienti con ASMD di tipo A/B e ASMD di tipo B. Un altro tipo di malattia di Niemann-Pick (NPD) è il tipo C, che non è correlato all’ ASMD.

Olipudasi alfa

Olipudasi alfa è una terapia enzimatica sostitutiva sperimentale progettata per sostituire l'enzima ASM carente o difettoso, consentendo la metabolizzazione della sfingomielina. Olipudasi alfa è attualmente in studio per il trattamento dell’ASMD di tipo A/B e B. Non è stato studiato in pazienti con ASMD di tipo A. Olipudasi alfa è un terapia in sviluppo clinico, la cui sicurezza ed efficacia non sono state ancora sottoposte a valutazione da parte delle autorità regolatorie.

La FDA ha conferito la designazione di Breakthrough Therapy a olipudase alfa. Questa designazione ha lo scopo di accelerare lo sviluppo e la revisione di farmaci destinati a trattare malattie e condizioni gravi o potenzialmente letali. I criteri per questa designazione includono evidenze cliniche preliminari, basate su endpoint clinicamente significativi, che dimostrano come la nuova terapia possa portare un potenziale miglioramento rispetto alle terapie ad oggi disponibili.

L'EMA ha assegnato ad olipudasi alfa la designazione di PRIority MEdicines, nota anche come PRIME. Anche questa designazione nasce per supportare e accelerare il processo regolatorio per farmaci sperimentali che possono offrire un grande vantaggio terapeutico rispetto ai trattamenti esistenti o rappresentare un beneficio per i pazienti che non hanno altre opzioni di trattamento. In Giappone ha ricevuto, inoltre, la designazione di SAKIGAKE che ha l’obiettivo di promuovere la ricerca e lo sviluppo di terapie innovative che soddisfino certi criteri, tra cui la gravità dell'indicazione per cui la terapia è in sviluppo.