Janssen: a EMA e FDA l’approvazione di daratumumab contro mieloma multiplo

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha presentato all'European Medicines Agency (EMA) e alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti (USA) la richiesta di approvazione di daratumumab sottocute, in associazione a pomalidomide e desametasone, per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario. 

La sottomissione è  relativa ai dati ottenuti nello studio di Fase 3 APOLLO (MMY3013). Lo studio APOLLO è  uno studio di Fase 3  che ha mostrato il beneficio   della combinazione tra anticorpo monoclonale anti-CD-38, somministrato per via sottocutanea, e la pomalidomide e desametasone (D-Pd). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario  trattati con la combinazione D-Pd rispetto ai pazienti trattati solo con pomalidomide e desametasone  (Pd).2  Nel complesso, il profilo di sicurezza di D-Pd è risultato in linea con  quello di ogni terapia assunta singolarmente.2 Gli aventi avversi riscontrati più comunemente con D-Pd sono stati neutropenia, anemia e leucopenia.2

I risultati dello studio di Fase 3 APOLLO, avviato in collaborazione tra Janssen Research & Development, LLC e lo European Myeloma Network (EMN), saranno presentati al prossimo congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), domenica 6 dicembre 2020 alle 9:00 CET (15:00, ET) (Abstract #412).

Il regime D-Pd ha già ricevuto l'approvazione della FDA nel 2017 per la formulazione endovenosa (IV) di daratumumab in pazienti trattati con almeno due terapie precedenti, tra le quali lenalidomide e un inibitore del proteasoma.3 Non è invece stata richiesta analoga approvazione ad EMA.

"L’associazione tra daratumumab per via endovenosa e pomalidomide e desametasone è un'opzione importante per i pazienti con mieloma multiplo. Siamo molto lieti che sia possibile perseguire questa strada anche con la formulazione sottocutanea per questa indicazione, in quanto la riduzione del tempo di somministrazione, da qualche ora a pochi minuti, resa possibile da daratumumab sottocute, rappresenta un indubbio vantaggio a beneficio del paziente” ha affermato Craig Tendler, M.D., Vice President, Late Development and Global Medical Affairs, Oncology, Janssen Research & Development, LLC.

Daratumumab è stato approvato per la prima volta, nel 2015 negli Stati Uniti e nel 2016 in Europa, in monoterapia per il trattamento del mieloma multiplo, diventando così il primo anticorpo monoclonale anti-CD38 indicato nel mondo per il mieloma multiplo.4,5 Nel 2020, daratumumab sottocute ha ricevuto l’approvazione in Europa e negli Stati Uniti come anticorpo monoclonale anti-CD38 in formulazione sottocutanea per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo.6,7 Daratumumab SC è co-formulato con la ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20), tecnologia di rilascio del farmaco ENHANZE® di Halozyme. Ad oggi, daratumumab è stato approvato dalle autorità regolatorie mondiali in sei diversi regimi di combinazione e come monoterapia per il trattamento di pazienti di nuova diagnosi, recidivanti o refrattario. 4,8,9,10,11,12

"Nonostante i notevoli progressi compiuti dalla ricerca nell'ultimo decennio, il mieloma multiplo rimane una malattia con importanti necessità ancora senza risposte", ha affermato Catherine Taylor, VP, Medical Affairs Therapeutic Area Strategy, Europe, Middle East and Africa (EMEA), Janssen-Cilag Ltd. Middle East. "Siamo molto soddisfatti di questo ulteriore regime di combinazione a base di daratumumab sottocute e del primo studio che mostra il suo beneficio nei pazienti con mieloma multiplo precedentemente trattati".

Studio APOLLO 1
Lo studio APOLLO (NCT01960348) è un multicentrico di Fase 3 - ancora in corso -  randomizzato, in aperto, che confronta daratumumab sottocute, associato a pomalidomide e desametasone a basso dosaggio verso pomalidomide e desametasone a basso dosaggio in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, che avevano ricevuto lenalidomide e l’inibitore del proteasoma - e hanno manifestato progressione della malattia. Lo studio ha arruolato 304 partecipanti. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS); gli endpoint secondari includevano i tassi di risposta globale (ORR), la risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore, la risposta completa (CR) o migliore e la durata della risposta.

Daratumumab e daratumumab SC
Daratumumab è il farmaco biologico “first in class” diretto verso la proteina CD38, una proteina di superficie altamente espressa in diverse cellule di mieloma multiplo, indipendentemente dallo stadio della malattia.13,14 Si ritiene che daratumumab induca la morte delle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi d'azione immuno-mediati, tra cui citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), nonché attraverso apoptosi.15 Un sottogruppo di cellule soppressorie di derivazione mieloide (CD38+MDSCs), cellule T regolatorie (CD38+Tregs) e cellule B regolatorie (CD38+Bregs) sono suscettibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. 15 

Nell'agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno stipulato un accordo a livello mondiale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab.11 Dal momento del lancio, si stima che più di 154.000 pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo.15 Nel giugno 2020, daratumumab SC (daratumumab e hyaluronidase human-fihj) è stato approvato dalla Commissione Europea come  anticorpo anti-CD38 sottocutaneo autorizzato per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo. Daratumumab SC è co-formulato con la ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20) frutto della tecnologia di rilascio del farmaco ENHANZE® di Halozyme. 7

Daratumumab è in fase di valutazione in un programma di sviluppo clinico internazionale che coinvolge un’ampia gamma di regimi di trattamento per il  mieloma multiplo, sia in prima linea e che in recidiva.16,17,18,19,20,21,22,23  Ulteriori studi sono in corso o previsti per valutare il suo potenziale in altre malattie ematologiche maligne e pre-maligne in cui sia espresso il CD38, come il mieloma smouldering e l’amiloidosi da catene leggere (AL).24,25

Riferimenti bibliografici

1. Johnson& Johnson. DARZALEX® (daratumumab) Approved by U.S. FDA: First Human Anti-CD38 Monoclonal Antibody Available for the Treatment of Multiple Myeloma. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/darzalex-daratumumab-approved-by-us-fda-first-human-anti-cd38-monoclonal-antibody-available-for-the-treatment-of-multiple-myeloma Last accessed: November 2020.
2. Comparison of Pomalidomide and Dexamethasone With or Without Daratumumab in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Previously Treated With Lenalidomide and a Proteasome InhibitorDaratumumab/Pomalidomide/Dexamethasone vs Pomalidomide/Dexamethasone (EMN14). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03180736 Last accessed: November 2020.
3. Chari A, et al. “Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma.” Blood. 2017;130(8): 974-981.
4. Johnson & Johnson. DARZALEX® (daratumumab) Approved by the U.S. FDA in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone for Patients with Multiple Myeloma Who Have Received At Least Two Prior Therapies. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/darzalex-daratumumab-approved-by-the-us-fda-in-combination-with-pomalidomide-and-dexamethasone-for-patients-with-multiple-myeloma-who-have-received-at-least-two-prior-therapies Last accessed: November 2020.
5. Johnson& Johnson. DARZALEX® (daratumumab) Approved by U.S. FDA: First Human Anti-CD38 Monoclonal Antibody Available for the Treatment of Multiple Myeloma. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/darzalex-daratumumab-approved-by-us-fda-first-human-anti-cd38-monoclonal-antibody-available-for-the-treatment-of-multiple-myeloma Last accessed: November 2020.
6. Janssen EMEA. Janssen’s Single-Agent DARZALEX® (Daratumumab) Approved by European Commission for Treatment of Multiple Myeloma (MM). Available at:  www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/janssen_darzalex_ec_approval_press_release_2016_05_23_final.pdf. Last accessed: November 2020.
7. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. FDA Approves Daratumumab and Hyaluronidase-Fihj for Multiple Myeloma. Available at: www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-multiple-myeloma Last accessed: November 2020.
8. Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX®▼(Daratumumab) Subcutaneous Formulation for All Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Available at: www.businesswire.com/news/home/20200604005487/en/European-Commission-Grants-Marketing-Authorisation-for-DARZALEX%C2%AE%E2%96%BC-daratumumab-Subcutaneous-Formulation-for-all-Currently-Approved-Daratumumab-Intravenous-Formulation-Indications. Last accessed: November 2020.
9. Janssen Research & Development, LLC. A Study Comparing Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone With Lenalidomide and Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000-[cited 2018 July 24]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009?term=mmy3003&rank=1 Identifier: NCT02136134. Last accessed: November 2020.
10. Janssen Research & Development, LLC. Addition of Daratumumab to Combination of Bortezomib and Dexamethasone in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000-[cited 2018 July 24]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134?term=mmy3004&rank=1 Identifier: NCT02076009. Last accessed: November 2020.
11. Janssen Research & Development, LLC. A Study to Evaluate Daratumumab in Transplant Eligible Participants With Previously Untreated Multiple Myeloma (Cassiopeia). In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000-[cited 2018 July 24]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383?term=mmy3006 Identifier: NCT02541383. Last accessed: November 2020.
12. Janssen Research & Development, LLC. A Study of Combination of Daratumumab and Velcade (Bortezomib) Melphalan-Prednisone (DVMP) Compared to Velcade Melphalan-Prednisone (VMP) in Participants With Previously Untreated Multiple Myeloma In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000-[cited 2018 July 24]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479?term=mmy3007&rank=1 Identifier: NCT02195479. Last accessed: November 2020.
13. Janssen Research & Development, LLC. Study Comparing Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone With Lenalidomide and Dexamethasone in Participants With Previously Untreated Multiple Myeloma. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000-[cited 2018 July 24]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172?term=mmy3008&rank=1 Identifier: NCT02252172. Last accessed: November 2020.
14. European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Available at:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-productinformation_en.pdf Last accessed: November 2020.
15. Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.
16. Janssen [data on file]. Number of patients treated with DARZALEX worldwide as of October 2020. RF-145436.
17. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Last accessed: November 2020
18. ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Last accessed: November 2020.
19. ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Last accessed: November 2020.
20. ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Last accessed: November 2020.
21. ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Last accessed: November 2020.
22. ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Last accessed: November 2020.
23. ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Last accessed: November 2020.
24. ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Last accessed: November 2020.
25. ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Daratumumab Versus Active Monitoring in Participants With High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. NCT03301220. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03301220 Last accessed: November 2020.ClinicalTrials.gov. A Study of Daratumumab Monotherapy in Previously Untreated Patients With Stage 3B Light Chain (AL) Amyloidosis. NCT04131309. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04131309 Last accessed: November 2020.