Le statine aiutano a guarire dal Covid

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'agente patogeno responsabile della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), entra nelle cellule umane coinvolgendo l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) 1 . Questa interazione può portare a uno squilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), un potenziale meccanismo che contribuisce alla virulenza di questo patogeno 2 . Una combinazione di tossicità virale diretta ed effetti indiretti come tromboinfiammazione non temperata e disregolazione del RAAS può essere alla base di gravi presentazioni di COVID-19, che possono manifestarsi con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), danno miocardico ed eventi micro e macro-trombotici 3. Pertanto, diverse terapie antinfiammatorie, immunomodulatorie e antitrombotiche possono essere promettenti per la prevenzione o il trattamento di pazienti con COVID-19 4 e le statine costituiscono una di queste classi di farmaci.

Sebbene le statine siano state tradizionalmente somministrate per abbassare il colesterolo sierico, i loro effetti pleiotropici, comprese le proprietà antinfiammatorie e antitrombotiche, le rendono una classe di farmaci attraente nel contesto del COVID-19 5 , 6 , 7 , 8 . Inoltre, attraverso gli effetti sui lipid raft nelle membrane cellulari 9 , 10 , 11 , 12 , le statine possono influenzare la trasmissione virale e l'infettività. Con questi presunti meccanismi, le statine sembrano avere il potenziale per mitigare l'impatto del danno miocardico e degli eventi trombotici associati a gravi presentazioni di COVID-19 13 .

Ad oggi, una serie di studi ha valutato l'uso delle statine nel trattamento della polmonite e dell'ARDS 5 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 . Mentre i risultati primari di studi clinici randomizzati che valutano le statine nell'ARDS non hanno indicato un beneficio 19 , 20 , l'analisi secondaria di 540 individui dallo studio HARP-2 (Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibition with Simvastatin in Acute Lung Injury to Reduce Pulmonary Dysfunction-2) ha dimostrato una migliore sopravvivenza con il trattamento con statine in pazienti con fenotipo iperinfiammatorio 15 .

In questo studio, abbiamo confrontato le caratteristiche di base e di presentazione del paziente, nonché i risultati clinici, inclusa la mortalità intraospedaliera, stratificata in base all'uso di statine antecedenti, in una coorte di pazienti ricoverati con COVID-19 in un centro medico accademico quaternario a New York City . Abbiamo utilizzato la corrispondenza del punteggio di propensione e la regressione logistica multivariabile per studiare l'associazione dell'uso di statine antecedenti con l'endpoint primario di mortalità intraospedaliera a 30 giorni e l'endpoint secondario di ventilazione meccanica invasiva a 30 giorni. Qui mostriamo che i pazienti con uso di statine antecedenti erano generalmente più anziani con più comorbidità, presentavano livelli più bassi di proteina C-reattiva al momento del ricovero e sperimentavano una mortalità ospedaliera inferiore a 30 giorni in una coorte con propensione corrispondente.

Risultati

Caratteristiche del paziente al basale

Dei 2626 pazienti inclusi nell'analisi, 951 (36,2%) sono stati considerati utilizzatori di statine antecedenti (Tabella  1 ). In media, i pazienti a cui erano state prescritte statine erano più anziani [mediana 70 (IQR 63-79) vs 62 (49-76) anni, p  <0,001] senza differenze significative di sesso ( p  = 0,06) o razza / etnia ( p  = 0,12). I pazienti nel gruppo delle statine avevano una probabilità significativamente maggiore di avere un'assicurazione Medicare o Medicaid (63,0% contro 53,6%) e meno probabilità di avere un'assicurazione commerciale (35,4% contro 42,5%) ( p  <0,001 per entrambi). Non c'era alcuna differenza significativa nel distretto di residenza di New York City nei due gruppi.

Inoltre, i pazienti che utilizzavano statine avevano una probabilità significativamente maggiore di avere ipertensione (74,0% contro 43,3%), diabete (55,8% contro 26,1%), malattia coronarica (22,5% contro 6,9%), insufficienza cardiaca (17,0% contro 6,7%) e malattia renale cronica (22,0% contro 9,6%) rispetto ai pazienti che non assumevano statine ( p  <0,001 per tutti). Allo stesso modo, i pazienti che ricevevano statine avevano tassi più elevati di storia di ictus / attacco ischemico transitorio (13,9% contro 5,6%) e aritmie atriali (11,0% contro 5,6%), p  <0,001 per entrambi. Non c'erano differenze significative nella malattia del fegato tra i due gruppi.

I pazienti che assumevano statine avevano una probabilità significativamente maggiore di ricevere la prescrizione di ACEi (19,7% contro 4,2%), bloccanti del recettore dell'angiotensina (13,1% contro 3,7%), inibitori P2Y12 (11,9% contro . 12,3%) e beta-bloccanti (44,0% contro 12,7%) come pazienti ambulatoriali rispetto a quelli che non assumono statine ( p  <0,001 per tutti). Da notare, il 77,0% dei pazienti che assumevano statine antecedenti e l'8,6% dei pazienti che non assumevano statine antecedenti, hanno ricevuto statine durante il ricovero.

Inoltre, tra gli 850 pazienti per i quali erano disponibili livelli di lipidi, i pazienti che ricevevano statine avevano lipoproteine ​​a bassa densità media significativamente più bassi [77,9 (60,0–107,6) vs. 88,0 (67,0–117,0)] e livelli di colesterolo totale [157,3 (127,7–191,0 ) vs. 164,9 (136,0–201,9)] rispetto a coloro che non li ricevevano ( p  <0,01 per tutti).

Caratteristiche di coorte adattate alla propensione

Utilizzando la corrispondenza 1: 1, è stata identificata una coorte di 1296 pazienti con corrispondenza della propensione (648 pazienti trattati con statine, 648 pazienti non trattati con statine). Non sono rimaste differenze significative nei dati demografici, nelle comorbilità o nei farmaci domestici nella coorte con corrispondenza propensione (Tabella  1 ). La distribuzione dei punteggi stimati di propensione a ricevere statine tra i pazienti che hanno ricevuto e non hanno ricevuto statine ambulatoriali è mostrata nella Figura complementare  1 . Nel campione analitico abbinato, le differenze tra le variabili pre-ospedalizzazione sono state attenuate nei campioni abbinati al punteggio di propensione rispetto ai campioni non abbinati (Figura 2 supplementare  ).

Al momento della presentazione iniziale, i pazienti che ricevevano statine avevano meno probabilità di presentare tachipnea (22,1% contro 28,7%, p  <0,01). Non c'erano differenze significative in presenza di febbre, tachicardia, desaturazione periferica o ipotensione alla valutazione iniziale (Tabella  2 ).

Nella coorte propensity-matched, i pazienti che assumevano statine avevano un numero di globuli bianchi significativamente più basso alla presentazione [7,6 (5,5-10,3) vs 8,1 (5,8-11,6)] e livelli di PCR inferiori [100,0 (46,2-168,5) vs 120,7 ( 61,2–194,9)] ( p  <0,01 per entrambi) (Tabella  2 ). Non c'erano differenze significative nei livelli di troponina T, D-dimero, ferritina o ESR ad alta sensibilità tra i gruppi.

Risultati clinici della coorte con corrispondenza della propensione

Le differenze negli esiti clinici nel campione abbinato alla propensione sono presentate nella Tabella  3 . L'endpoint primario si è verificato in 96 (14,8%) pazienti che ricevevano statine rispetto a 172 (26,5%) che non ricevevano statine, (OR 0,47, IC 95% 0,36-0,62, p  <0,001). L'endpoint secondario si è verificato in 121 (18,6%) pazienti che ricevevano statine rispetto a 142 (21,9%) che non ricevevano statine, (OR 0,76, IC 95% 0,58-1,00). I pazienti con uso di statine antecedenti avevano tassi inferiori di mortalità ospedaliera in qualsiasi momento rispetto agli individui che non assumevano statine (20,8% vs 33,7%, p <0,001). Non c'erano differenze significative nella ventilazione meccanica invasiva, nell'uso di vasopressori, nella terapia sostitutiva renale o nella durata della degenza tra i gruppi.

ggiustamento multivariabile nella coorte complessiva

L'uso di statine è stato significativamente associato a una riduzione dell'endpoint primario (mortalità intraospedaliera entro 30 giorni) nella coorte complessiva in analisi univariata (OR 0,69, IC 95% 0,56-0,85) e multivariata (OR 0,49, IC 95% 0,38–0,63) (Tabella  4 ). Altri fattori associati all'aumento delle probabilità dell'endpoint primario includevano età, sesso maschile, storia di aritmie atriali e diabete (Fig.  1 ). Anche le prescrizioni ambulatoriali di anticoagulanti orali e inibitori P2Y12 erano protettive. Questi risultati erano in accordo con le analisi di sensibilità eseguite all'interno del set di dati limitato a pazienti con ipertensione, malattia coronarica e ictus / attacco ischemico transitorio e nel set di dati con la definizione modificata dell'uso di statine antecedenti (Figure supplementari  3e 4 ), e se la variabile di esposizione è stata esaminata come uso ospedaliero di statine

Inoltre, l'uso di statine tendeva ad essere associato a probabilità ridotte dell'endpoint secondario nella coorte complessiva nell'analisi aggiustata per multivariabile (OR 0,80, IC 95% 0,64-1,02), ma non era statisticamente significativo (Tabella  4 ).

Discussione

I risultati principali di questa analisi dei pazienti ospedalizzati con COVID-19 sono: (1) l'uso di statine antecedenti era comune nella nostra coorte, poiché al 36% dei pazienti ricoverati nel nostro istituto sono state prescritte statine prima del loro ricovero indice; (2) i pazienti che ricevevano statine erano più anziani, con un carico maggiore di comorbidità cardiovascolari, (3) i pazienti che ricevevano statine tendevano a presentare livelli più bassi di PCR e (4) l'uso di statine antecedenti era associato a probabilità significativamente inferiori di pazienti che sperimentavano la malattia primaria endpoint della mortalità intraospedaliera in un'analisi propensity-matched.

Oltre all'insufficienza respiratoria dovuta a polmonite e ARDS, è noto che COVID-19 provoca una serie di manifestazioni extrapolmonari 21 . I meccanismi posti che spiegano la disfunzione multiorgano che può derivare da gravi presentazioni di COVID-19 includono, ma non sono limitati, agli effetti diretti dell'infezione da SARS-CoV-2, nonché agli effetti indiretti di una risposta immunitaria disregolata e di uno stato iperinfiammatorio 21 . Ciò è supportato da marker clinici e di laboratorio dell'infiammazione, nonché da dati istopatologici e post mortem, che dimostrano un'estesa infiammazione ed endotelialite, nonché l'isolamento dell'RNA virale nei tessuti di diversi sistemi d'organo in pazienti con COVID-19 21 , 22 , 23 , 24, 25 . Pertanto, l'identificazione di strategie di trattamento per prevenire gravi sequele di questa infezione virale può avere il potenziale per migliorare la prognosi. L'attuale analisi suggerisce che le statine meritano un'ulteriore valutazione nel COVID-19 date le loro proprietà pleiotropiche e gli effetti potenzialmente modificanti la malattia nel contesto di questa malattia virale.

Ci sono molte potenziali spiegazioni su come le statine possano aver contribuito a ridurre la mortalità ospedaliera a 30 giorni nella nostra coorte, nonostante l'alta prevalenza di comorbidità cardiovascolari nei pazienti con uso di statine antecedenti. Le statine, che prendono di mira la HMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A) riduttasi, conferiscono un significativo beneficio di mortalità nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica 5 , 26 , 27 , che sono sovrarappresentati nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. Oltre all'iperlipidemia e ad altri fattori di rischio cardiovascolare, l'infiammazione è stata identificata come un modulatore chiave dell'aterogenesi e può contribuire a eventi cardiovascolari avversi 5 , 28 , 29. I potenziali benefici delle statine vanno oltre le proprietà di abbassamento del colesterolo, poiché esiste una solida letteratura che supporta le proprietà antinfiammatorie delle statine nelle arene precliniche e cliniche, suggerendo che questi farmaci possono stabilizzare e ripristinare la funzione endoteliale e ridurre i tassi di infiammazione circolante. biomarcatori come CRP 5 , 30 . A questo proposito, i pazienti che ricevevano statine presentavano livelli di PCR significativamente più bassi in questa coorte rispetto a quelli che non assumevano statine.

Anche la stabilizzazione della placca 31 , 32 e le proprietà antitrombotiche 33 sono caratteristiche favorevoli di questa classe di farmaci. È stato precedentemente dimostrato in diverse serie di pazienti COVID-19 che una malattia cardiovascolare preesistente è associata al rischio di scompenso clinico e malattia grave 13 , 34 . Pertanto, è concepibile che l'uso di statine antecedenti possa conferire benefici prevenendo lesioni e infarto miocardico nonché eventi trombotici, entrambi i quali possono aver influenzato la mortalità e i tassi di intubazione endotracheale.

Sono stati anche suggeriti altri meccanismi, che possono spiegare gli effetti dell'uso di statine in pazienti con COVID-19. I microdomini funzionali della membrana o le zattere lipidiche sono costituiti da colesterolo e sfingolipidi 9 , 10 , 11 e i virus possono entrare nelle cellule attraverso i recettori che sono concentrati in queste regioni della membrana plasmatica 12 . Pertanto, è stato teorizzato che la riduzione dei livelli di colesterolo mediata dalle statine possa alterare sufficientemente la composizione di queste zattere lipidiche 12, potenzialmente prevenendo o riducendo la probabilità di infezione o replicazione virale, e quindi la gravità della malattia. Sebbene i livelli di lipidi non fossero disponibili per tutta la nostra coorte, abbiamo trovato livelli più bassi di colesterolo totale e lipoproteine ​​a bassa densità nei consumatori di statine. Inoltre, è stata eseguita una recente analisi di docking computazionale per valutare l'interazione tra un'importante proteasi SARS-CoV-2 (Mpro) 35 e statine 36. È interessante notare che questi autori hanno scoperto che diverse statine hanno dimostrato interazioni più forti con Mpro rispetto ad alcuni inibitori della proteasi, implicando un potenziale meccanismo mediante il quale le statine possono essere in grado di interferire con la replicazione di SARS-CoV-2. Prove precliniche suggeriscono che le statine (come con ACEi e ARB) può contribuire all'aumento dell'espressione ACE2 e modificazione epigenetica 37 . Poiché ACE2 funge da punto di ingresso per SARS-CoV-2 per gli ospiti umani, resta da comprendere completamente come la modulazione e la modifica dei livelli di ACE2 possano influire sulla replicazione virale e sull'infettività.

Oltre ai meccanismi di cui sopra, studi precedenti all'attuale era COVID-19 hanno valutato l'uso di statine per prevenire la progressione dell'ARDS e limitare la gravità della malattia 5 , 15 , 19 , 38 , 39 e le prove in questo spazio sono incomplete. Mentre i risultati primari degli studi randomizzati SAILS (Statin for Acutely Injured Lungs From Sepsis) e HARP-2 non hanno dimostrato che le statine fossero benefiche nell'ARDS 19 , 20 , un'analisi secondaria di HARP-2 ha suggerito un miglioramento della sopravvivenza con l'uso di statine in un fenotipo iperinfiammatorio 15 . L'analisi del sottofenotipo di SAILS non ha replicato questi risultati 40. È importante notare che questi studi hanno somministrato farmaci diversi e sono stati caratterizzati da criteri di inclusione differenti 41 . Resta da vedere se le statine specifiche conferiscano maggiori benefici a causa di una maggiore biodisponibilità nel tessuto polmonare o di effetti pleiotropici più profondi. Tuttavia, il beneficio osservato dalle statine nella nostra coorte può condividere meccanismi con alcuni dei precedenti studi sulle statine positive nella letteratura sull'ARDS.

Le prove limitate disponibili riguardo alle statine nella letteratura COVID-19 confermano i risultati presentati nel presente manoscritto. In uno studio che ha valutato la prevalenza e l'impatto del danno miocardico in 2736 pazienti ospedalizzati a New York City, il 36% dei pazienti ha ricevuto statine prima del ricovero 42 . Sebbene non sia l'obiettivo di questo manoscritto, l'uso di statine è stato associato a tassi significativamente più bassi di mortalità ospedaliera mediante analisi multivariata (OR 0,57, IC 95% 0,47-0,69) 42 . Inoltre, uno studio separato su 154 individui anziani ha suggerito che l'uso di statine prima del ricovero era associato a sintomi meno gravi, ma non hanno valutato la mortalità intraospedaliera 43. Più recentemente, un'analisi del Wuhan, in Cina, ha dimostrato una mortalità a 28 giorni significativamente più bassa nei pazienti che hanno ricevuto statine ospedaliere rispetto ai non utilizzatori di statine (hazard ratio aggiustato 0,58, IC 95% 0,43-0,80) 44 . In questo studio, tuttavia, <10% dei pazienti ospedalizzati ha ricevuto statine. Una meta-analisi di 8990 pazienti provenienti da quattro studi retrospettivi (tra cui lo studio di Zhang et al. 44 ) ha rivelato che COVID-19 pazienti che erano utilizzatori di statine sperimentato pericolo significativamente più basso per la morte o la malattia grave rispetto con gli utenti non-statine (hazard ratio 0,70, 95% CI 0,53-0,94) 45. Poiché la maggior parte di questi studi si è concentrata su pazienti provenienti dalla Cina, potrebbero non essere rappresentativi delle caratteristiche del paziente e del peso delle comorbidità cardiovascolari nelle popolazioni occidentali. Più recentemente, una meta-analisi separata si è concentrata esclusivamente sulle popolazioni di pazienti europee e nordamericane, e solo uno dei sette studi inclusi si è sovrapposto all'analisi precedentemente menzionata di Kow et al. 45 , 46 . L'uso di statine è stato associato a tassi di progressione significativamente più bassi verso una grave malattia COVID-19 o morte (OR 0,59, IC 95% 0,35-0,99) 46. In particolare, gli studi inclusi in entrambe queste meta-analisi variavano in modo significativo in termini di popolazioni di pazienti, terapie aggiuntive somministrate, tempi di somministrazione (pazienti ricoverati vs pazienti ambulatoriali) nonché farmaci e dosaggio dei regimi di statine. È importante sottolineare che, come nello studio di Zhang et al. 44 , l'uso in ospedale di statine in un contesto osservazionale può essere soggetto a bias temporale immortale. Con questi studi, nonché i risultati della presente analisi in mente, i risultati di studi clinici randomizzati in corso e registri saranno cruciali (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04407273, NCT04390074, NCT04348695, NCT04426084, NCT04333407, NCT04380402, NCT04486508) 47 .

Il nostro studio presenta importanti limitazioni. Abbiamo eseguito analisi di corrispondenza della propensione e aggiustamento multivariabile per ridurre al minimo la probabilità di confusione. Tuttavia, come analisi retrospettiva dei dati delle cartelle cliniche elettroniche, rimane il potenziale per confondenti non misurati. Inoltre, abbiamo anche eseguito una serie di analisi di sensibilità e i risultati sono rimasti coerenti. Inoltre, la segnalazione e la riconciliazione dei farmaci nella cartella clinica elettronica, specialmente nel contesto della pandemia in corso, potrebbero essere state soggette a errori da parte dei singoli medici. Sebbene l'endpoint primario di mortalità intraospedaliera fosse significativamente più basso nelle utilizzatrici di statine antecedenti, resta da vedere se i pazienti sopravvissuti (possibilmente in parte a causa della precedente terapia con statine) possano manifestare morbilità a lungo termine e sequele di infezione da COVID-19 , e sono necessarie ulteriori analisi al riguardo. Inoltre, non è stato possibile verificare la durata della terapia con statine o l'aderenza del paziente alla terapia con statine. Tuttavia, i pazienti nel gruppo antecedente con statine avevano profili lipidici migliori, indicativi dell'effetto del farmaco. Inoltre, è improbabile che errori con l'inserimento dei dati influiscano sull'endpoint primario, la mortalità ospedaliera. Per aumentare la capacità di interventi di terapia intensiva, sono state create più unità di terapia intensiva temporanea (ICU) in aree di cura dei pazienti precedentemente non ICU presso il nostro istituto. Pertanto, la valutazione della necessità del livello di cura o dei risultati in terapia intensiva nei pazienti in terapia intensiva non è stata possibile. Tuttavia, abbiamo valutato la necessità di ventilazione meccanica invasiva come parte dell'endpoint secondario chiave, una terapia utilizzata quasi esclusivamente in terapia intensiva. Ulteriore, i pazienti che assumono statine possono riflettere una migliore assistenza ambulatoriale e possibilmente una coorte a basso rischio. Tuttavia, i pazienti che assumevano statine erano molto più anziani e avevano un carico più grave di comorbidità nel nostro studio. Inoltre, abbiamo esaminato le variabili proxy per lo stato socioeconomico, tra cui il distretto di residenza di New York e l'assicurazione medica, e queste non erano significativamente diverse tra i due gruppi. Inoltre, non è possibile quantificare la mancanza di variabili relative alla malattia e al farmaco, poiché non c'erano codici per indicare la mancanza di dati. Si presumeva che una caratteristica non fosse presente se la cartella del paziente non includeva informazioni su di essa, come l'ipertensione o l'uso di statine. Infine, una piccola percentuale di pazienti (2,5%) inclusi in questa analisi è rimasta ospedalizzata alla fine del periodo di studio,

In questa ampia analisi condotta da un istituto medico accademico quaternario in un epicentro della pandemia COVID-19, abbiamo dimostrato che l'uso di statine antecedenti era associato a tassi significativamente più bassi di mortalità ospedaliera entro 30 giorni. Questi risultati indicano l'importante necessità di studi randomizzati controllati che valutino i benefici della terapia con statine nei pazienti affetti da COVID-19.

Fonte: Nature communication

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