Tumore cervice: stop allo studio di fase 3 di cemiplimab per il risultato positivo sulla sopravvivenza globale

Il 15 marzo scorso sono stati annunciati i risultati di uno studio di fase 3 che hanno dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) dell’inibitore PD-1 cemiplimab di Sanofi e Regeneron in monoterapia rispetto alla chemioterapia in pazienti con cancro della cervice ricorrente o metastatico precedentemente sottoposte a chemioterapia. Sulla base di questi risultati, la sperimentazione sarà interrotta in anticipo a seguito della raccomandazione unanime dell'Independent Data Monitoring Committee (IDMC). Questi risultati costituiranno la base per la presentazione del dossier di registrazione entro la fine del 2021.

"Cemiplimab in monoterapia è il primo farmaco ad aver dimostrato in uno studio di fase 3 un miglioramento della sopravvivenza complessiva nelle donne con cancro della cervice ricorrente o metastatico in progressione dopo　 chemioterapia a base di platino", ha dichiarato Krishnansu S.

Tewari, M.D., professore e direttore della divisione di oncologia ginecologica presso l'Università della California, Irvine e uno dei ricercatori dello studio. "Questo traguardo clinico porterà speranza alle donne con cancro avanzato alla cervice che sono spesso più giovani delle pazienti con altri tipi di tumore. Questo si riflette nel trial dove l'età media era di 51 anni".

Si tratta del più ampio studio clinico randomizzato di fase 3 sul cancro avanzato della cervice uterina. Ha incluso donne (età media: 51 anni) con carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere cemiplimab in monoterapia (350 mg ogni tre settimane) o uno dei trattamenti chemioterapici usati comunemente　 a scelta dello sperimentatore (pemetrexed, vinorelbina, topotecan, irinotecan o gemcitabina). Nelle pazienti che hanno ricevuto cemiplimab rispetto alla chemioterapia si è riscontrato: 

• • Nella popolazione complessiva: una riduzione del 31% del rischio di morte
  • Sopravvivenza mediana di 13,3 mesi per le pazienti trattate con cemiplimab (n=65) rispetto a 7,0 mesi per le pazienti trattate con chemioterapia (n=66); HR: 0,56; 95% CI: 0,36-0,85 (p<0,005; non corretto per la molteplicità)
  • Sopravvivenza mediana di 12,0 mesi per le pazienti trattate con cemiplimab (n=304) rispetto a 8,5 mesi per le pazienti trattate con chemioterapia (n=304); hazard ratio (HR): 0,69; 95% intervallo di confidenza (CI): 0,56-0,84 (p<0,001)
  • Nella popolazione con carcinoma a cellule squamose: una riduzione del 27% del rischio di morte
  • Sopravvivenza mediana di 11,1 mesi per le pazienti trattate con cemiplimab (n=239) rispetto a 8,8 mesi per le pazienti trattate con chemioterapia (n=238); HR: 0,73; 95% CI: 0,58-0,91 (p=0,003)
  • Nella popolazione con adenocarcinoma: una riduzione del rischio di morte del 44%

L'endpoint primario dello studio era la OS, analizzata prima tra i pazienti con carcinoma a cellule squamose, poi nella popolazione totale. Secondo un'analisi ad interim specificata nel protocollo, l'IDMC ha valutato i dati di OS quando circa l'85% degli eventi si era verificato tra le pazienti con carcinoma a cellule squamose. Sulla base dell'effetto altamente significativo sulla OS in queste pazienti, l'IDMC ha raccomandato di interrompere la sperimentazione. I risultati dettagliati saranno presentati prossimamente in un contesto congressuale. L'uso di cemiplimab nel cancro della cervice è ancora sperimentale e non è ancora stato valutato da alcuna autorità regolatoria. 　

Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza di cemiplimab. La sicurezza è stata valutata nelle pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento dello studio: 300 pazienti nel gruppo cemiplimab (durata mediana dell'esposizione: 15 settimane; range: 1-101 settimane) e 290 pazienti nel gruppo chemioterapia (durata mediana dell'esposizione: 10 settimane; range: 1-82 settimane). Gli eventi avversi (AE) sono stati osservati nell'88% delle pazienti cemiplimab e nel 91% delle pazienti in chemioterapia, con AE gravi verificatisi nel 30% delle pazienti cemiplimab e nel 27% delle pazienti in chemioterapia. I cinque AE più comuni sono stati anemia (25% cemiplimab, 45% chemioterapia), nausea (18% cemiplimab, 33% chemioterapia), affaticamento (17% cemiplimab, 16% chemioterapia), vomito (16% cemiplimab, 23% chemioterapia) e stipsi (15% cemiplimab, 20% chemioterapia). Altri AE che si sono verificati più spesso nel gruppo cemiplimab e in almeno il 10% delle pazienti sono stati affaticamento (17% cemiplimab, 16% chemioterapia), infezioni del tratto urinario (12% cemiplimab, 9% chemioterapia), mal di schiena (11% cemiplimab, 9% chemioterapia) e artralgia (10% cemiplimab, 3% chemioterapia). Le interruzioni del trattamento a causa degli effetti collaterali si sono verificate nell'8% dei pazienti cemiplimab e nel 5% dei pazienti in chemioterapia.　

"Siamo impegnati nello sviluppo di terapie di tumori per i quali permangono importanti esigenze ancora insoddisfatte, come nel caso del cancro avanzato della cervice ", ha detto Peter C. Adamson, M.D., Global Development Head, Oncology and Pediatric Innovation di Sanofi. "Questi risultati combinati con i dati dei nostri studi sui tumori della pelle non melanoma e sul tumore al polmone, contribuiscono a consolidare le evidenze che dimostrano il potenziale significativo di cemiplimab nel trattare uno spettro di tumori difficili da trattare".

L'annuncio di oggi segue la recente approvazione negli Stati Uniti di cemiplimab in monoterapia per un certo tipo di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato i cui tumori hanno un'elevata espressione di PD-L1. La FDA ha anche recentemente autorizzato l'uso di cemiplimab come prima immunoterapia indicata per i pazienti con carcinoma a cellule basali (BCC) precedentemente trattati con un inibitore della via di hedgehog (HHI) o per i quali un HHI non è appropriato, il cui tumore　 è localmente avanzato (approvazione completa) o metastatico (approvazione accelerata). Nel 2018, cemiplimab è stato approvato come primo trattamento sistemico per certi pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato (CSCC).

"Il cancro della cervice ricorrente o metastatico è notoriamente difficile da trattare e non ha ancora uno standard di cura approvato dopo la chemioterapia di prima linea", ha detto Israel Lowy, M.D., Ph.D., Senior Vice President, Translational and Clinical Sciences, Oncology, di Regeneron. "Questo studio, che ha arruolato pazienti indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1, ha dimostrato che cemiplimab aiuta le pazienti con cancro della cervice ricorrente o metastatico a vivere più a lungo dopo la progressione dalla chemioterapia precedente. Questa è la quarta popolazione di pazienti in cui cemiplimab ha mostrato un beneficio clinico e non vediamo l'ora di presentare i risultati alle autorità regolatorie nel corso dell'anno".

Lo studio di fase 3

Questo studio in aperto, randomizzato, multicentrico, di fase 3 ha studiato cemiplimab in monoterapia rispetto a una chemioterapia scelta dallo sperimentatore, in pazienti con cancro della cervice ricorrente o metastatico che è progredito dopo chemioterapia a base di platino. Le pazienti potevano essere incluse indipendentemente dal livello　 di espressione di PD-L1 del tumore.　 Il 78% delle pazienti presentava un carcinoma a cellule squamose e il 22% un adenocarcinoma. Lo studio ha incluso donne provenienti da 14 Paesi: Stati Uniti, Giappone, Taiwan, Corea del Sud, Canada, Russia, Polonia, Spagna, Brasile, Australia, Regno Unito, Italia, Grecia e Belgio.

Il cancro della cervice uterina

Il cancro della cervice è la quarta causa di morte per cancro nelle donne in tutto il mondo ed è più frequentemente diagnosticato nelle donne tra i 35 e i 44 anni. Quasi tutti i casi sono causati dall'infezione da papillomavirus umano (HPV), con circa l'80% rappresentato dal carcinoma a cellule squamose (derivante dalle cellule che rivestono il fondo della cervice) e il resto in gran parte da adenocarcinomi (derivanti da cellule ghiandolari nella parte superiore della cervice). Il cancro della cervice è spesso guaribile se individuato precocemente e gestito efficacemente, ma le opzioni di trattamento sono più limitate nelle fasi avanzate. Si stima che circa ogni anno 570.000 donne vengano diagnosticate con il cancro della cervice　 in tutto il mondo. Negli Stati Uniti ogni anno vengono diagnosticate 14.500 nuove pazienti e circa 4.000 donne ne muoiono ogni anno.

Cemiplimab
Cemiplimab è un anticorpo monoclonale completamente umano che ha come obiettivo il recettore del checkpoint immunitario PD-1 sulle cellule T. Legandosi a PD-1, cemiplimab ha dimostrato di bloccare le cellule tumorali dall'utilizzare la via del segnale mediato da PD-1 per sopprimere l'attivazione delle cellule T. Negli Stati Uniti, cemiplimab è approvato per alcuni tipi di pazienti con fase avanzata di CSCC, BCC e NSCLC con espressione ≥50% di PD-L1. Al di fuori degli Stati Uniti, cemiplimab è approvato per certi pazienti con CSCC avanzato, nell'Unione Europea e in altri sei Paesi, tra cui Australia, Brasile, Regno Unito e Canada. Il nome generico di cemiplimab nelle sue indicazioni approvate negli Stati Uniti è cemiplimab-rwlc, con rwlc come suffisso designato in conformità alla Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry pubblicata dalla FDA. Al di fuori degli Stati Uniti, il nome generico nella sua indicazione approvata è cemiplimab. 

Il programma di sviluppo clinico di cemiplimab

Il vasto programma di sviluppo clinico di cemiplimab si concentra sui tumori difficili da trattare. L'Agenzia europea per i medicinali (Ema) sta valutando le domande di autorizzazione per la monoterapia di cemiplimab nel NSCLC avanzato con espressione ≥50% di PD-L1 e nel BCC localmente avanzato dopo il trattamento con un HHI, con decisioni della Commissione europea attese per la metà del 2021. La monoterapia di cemiplimab è oggetto di studi nel CSCC in adiuvante e nel CSCC in neoadiuvante, nonché di studi che associano cemiplimab con approcci terapeutici convenzionali o nuovi per i tumori solidi e i tumori del sangue. Questi usi potenziali sono sperimentali e la loro sicurezza ed efficacia non sono state valutate da nessuna autorità regolatoria.  Cemiplimab è sviluppato congiuntamente da Regeneron e Sanofi nell'ambito di un accordo di collaborazione globale.