Ecco le cause della trombosi nel vaccino AstraZeneca. Gli scienziati: dimezzare le dosi

Per ridurre il rischio di trombosi del vaccino AstraZeneca si deve ridurre la dose inoculata. Lo hanno scoperto gli scienziati dell'università di Greifswald guidati da Andreas Greinacher. In pratica sarebbe stata una overdose di vaccino a provocare le trombosi in diversi pazienti. E c'è un concetto che ormai è ben chiaro, ovvero quello che quattro settimane fa era un sospetto preoccupante è ora ampiamente accettato: il vaccino AstraZeneca COVID-19 può, in casi molto rari, causare una malattia caratterizzata da pericolosi coaguli di sangue e bassa conta piastrinica. In Europa sono stati segnalati almeno 222 casi sospetti su 34 milioni che hanno ricevuto la prima dose di vaccino.

"La causalità è più un viaggio verso la certezza che una decisione binaria", afferma Anthony Cox alla rivista Science, esperto di farmacovigilanza presso l'Università di Birmingham. Ma di fronte all'accumulo di casi, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA), che era stata punta il dito, ha riconosciuto il 7 aprile "una probabile associazione causale" tra la sindrome e il vaccino, recentemente denominato Vaxzevria.

Man mano che il collegamento è diventato più chiaro, è stato messo a fuoco un possibile meccanismo guidato da una reazione immunitaria errante. Ora i funzionari sanitari affrontano difficili domande su chi dovrebbe e chi non dovrebbe ottenere Vaxzevria, che alcuni paesi hanno già limitato ai gruppi di età più avanzata, ribaltando i programmi di vaccinazione.

I ricercatori sottolineano che i guai non significano affatto la fine di Vaxzevria. Nella stragrande maggioranza dei casi, i suoi benefici superano i rischi e il vaccino, economico e facile da conservare, è ancora la migliore speranza per vaccinare un gran numero di persone nei paesi a basso e medio reddito. E alcuni scienziati suggeriscono che una semplice strategia potrebbe ridurre il rischio durante l'allungamento delle scorte: dimezzare la dose di vaccino.

Carica negativa

Venerdì, alcuni dei primi ricercatori a descrivere la condizione hanno pubblicato le loro osservazioni sul New England Journal of Medicine (NEJM) . Un team descrive 11 pazienti in Germania e Austria ; l'altro ha osservazioni su 5 pazienti in Norvegia. Entrambe le squadre hanno scoperto che i pazienti avevano anticorpi insoliti che innescano reazioni di coagulazione, che consumano le piastrine del corpo e possono bloccare i vasi sanguigni, portando a ictus o embolie potenzialmente mortali.

I sintomi assomigliano a una rara reazione al farmaco eparina, chiamata trombocitopenia indotta da eparina (HIT), in cui il sistema immunitario produce anticorpi contro un complesso di eparina e una proteina chiamata fattore piastrinico 4 (PF4), innescando piastrine per formare pericolosi coaguli in tutto il corpo. I ricercatori hanno scoperto che i destinatari del vaccino ammalati avevano anche anticorpi contro PF4.

I ricercatori che hanno studiato i pazienti tedeschi e austriaci, guidati dall'esperto di coagulazione Andreas Greinacher dell'Università di Greifswald, avevano inizialmente chiamato la sindrome trombocitopenia immune protrombotica indotta da vaccino, o VIPIT; entrambi i team ora suggeriscono un nome leggermente più semplice, trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT).

Nel loro articolo, Greinacher ei suoi colleghi ipotizzano anche un possibile meccanismo. Vaxzevria è costituito da un adenovirus progettato per infettare le cellule e indurle a produrre la proteina spike del virus. Tra i circa 50 miliardi di particelle virali in ogni dose, alcune potrebbero rompersi e rilasciare il loro DNA, dice Greinacher. Come l'eparina, il DNA ha una carica negativa, il che aiuterebbe a legarlo a PF4, che ha una carica positiva. Il complesso potrebbe quindi innescare la produzione di anticorpi, soprattutto quando il sistema immunitario è già in allerta a causa del vaccino. Una reazione immunitaria al DNA extracellulare fa parte di un'antica difesa immunitaria innescata da gravi infezioni o lesioni, osserva Greinacher, e lo stesso DNA libero può segnalare al corpo di aumentare la coagulazione del sangue.

In alternativa, gli anticorpi potrebbero essere già presenti nei pazienti e il vaccino potrebbe semplicemente potenziarli. Molte persone sane ospitano tali anticorpi contro PF4, ma sono tenuti sotto controllo da un meccanismo immunitario chiamato tolleranza periferica, afferma Gowthami Arepally, ematologo presso la Duke University School of Medicine che sta lavorando come consulente esterno con AstraZeneca sulla questione. "Quando vieni vaccinato, a volte i meccanismi di tolleranza periferica vengono interrotti", dice. "Quando ciò accade, scatena eventuali sindromi autoimmuni a cui sei predisposto, come HIT?"

I primi suggerimenti che le reazioni rare possono essere il risultato di un'infezione da COVID-19 prima della vaccinazione non sono stati confermati. Nessuno dei cinque pazienti in Norvegia era stato infettato, ad esempio. Altri hanno suggerito che gli anticorpi contro la proteina spike del virus, che molti vaccini cercano di suscitare, in qualche modo reagiscono in modo crociato con PF4. Ciò potrebbe significare problemi per quasi tutti i vaccini COVID-19. Ma finora, non ci sono prove che i vaccini a base di RNA messaggero prodotti da Pfizer / BioNtech e Moderna, che hanno ricevuto decine di milioni di persone, stiano causando disturbi della coagulazione simili.  

Anche gli studi iniziali del team di Greinacher, pubblicati come prestampa, non supportano questa teoria. Tra gli oltre 200 pazienti che si erano ripresi da COVID-19, ne hanno trovati solo alcuni con anticorpi che hanno reagito a PF4 e quelli hanno reagito in modo relativamente debole. Ancora più importante, dice Greinacher, gli anticorpi attivanti le piastrine isolati dai pazienti con VITT non hanno reagito alla proteina del coronavirus. In una conferenza stampa venerdì, Greinacher ha definito la scoperta "una notizia fantastica per il programma di vaccinazione".

Individuare il meccanismo è fondamentale per capire se altri vaccini prodotti da un adenovirus modificato, che includono quelli di Johnson & Johnson e CanSino, nonché lo Sputnik V russo, fanno qualcosa di simile. Il 9 aprile, l'EMA ha dichiarato che stava indagando su quattro casi di coagulazione simile osservati in pazienti statunitensi che avevano ricevuto il vaccino Johnson & Johnson, che è stato utilizzato negli Stati Uniti dall'inizio di marzo ma deve ancora fare il suo debutto in Europa. I casi potrebbero essere una coincidenza, dice Greinacher, ma "è almeno molto sospetto".

Pesare i rischi

L'EMA sottolinea che i benefici di Vaxzevria superano ancora i rischi. Tuttavia, molti paesi ne hanno limitato l'uso nei giovani. La Germania usa il vaccino solo nelle persone sopra i 60 anni, la Francia in quelle sopra i 55. Ritengono che i giovani abbiano un rischio minore di ammalarsi gravemente e di morire a causa del COVID-19, rendendo più difficile giustificare il rischio di effetti collaterali. Nel Regno Unito, un comitato consultivo sui vaccini ha raccomandato che alle persone di età inferiore ai 30 anni venga offerto un vaccino diverso. (Il paese ha utilizzato Vaxzevria più di qualsiasi altro paese europeo, e il 7 aprile, l'Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito ha dichiarato di aver indagato su almeno 79 casi di ictus ed eventi di coagulazione legati al vaccino, almeno 18 di loro fatali.)

L'EMA, tuttavia, non raccomanda di limitare il vaccino a particolari gruppi di età. E le statistiche sempre mutevoli del COVID-19 sembrano supportare questa posizione. Sulla base dei dati attualmente disponibili, il rischio di gravi danni dovuti al vaccino per le persone di età compresa tra 20 e 29 anni nel Regno Unito è di circa 1,1 su 100.000, afferma David Spiegelhalter, uno statistico dell'Università di Cambridge. Il loro rischio di essere ricoverati in terapia intensiva a causa del COVID-19 nelle prossime 16 settimane varia da 0,8 su 100.000 a circa 6,9 su 100.000, a seconda del rischio di esposizione al virus.

"In questa sorta di graduale curva scorrevole del rapporto rischio-beneficio, non c'è punto improvviso in cui diventa sicuro o pericoloso", dice Spiegelhalter. "Questo è un giudizio." Ma per ora i numeri suggeriscono che, anche per i giovani, il vaccino è un vantaggio netto per la stragrande maggioranza. Farsi vaccinare fornisce protezione anche ad altre persone, dice Spiegelhalter: "Penso che sia un aspetto che non è stato enfatizzato abbastanza. "

Le circostanze locali possono cambiare l'immagine. In Australia, dove al momento non esiste il COVID-19, il calcolo potrebbe andare diversamente rispetto all'Europa. (Il paese ha raccomandato alle persone sotto i 50 anni di ricevere un vaccino diverso quando possibile.) Anche la disponibilità di alternative è una considerazione importante. I paesi europei hanno ordinato dosi da molte aziende diverse, ma altri non hanno questo lusso. Più di 30 milioni di dosi di Vaxzevria sono già state consegnate a più di 100 paesi attraverso la struttura COVAX, guidata dall'organizzazione mondiale della sanità e GAVI, la Vaccine Alliance.

Dimezzare la dose

L'EMA ha ordinato ad AstraZeneca di "esaminare i dati esistenti provenienti da studi clinici chiusi per vedere se ciò può fornire ulteriori informazioni su possibili meccanismi, fattori di rischio e così via", ha detto Peter Arlett dell'EMA in una conferenza stampa del 7 aprile. Ha anche chiesto a due gruppi accademici, uno guidato dall'Università di Utrecht e l'altro dall'Università Erasmus di Rotterdam, di esaminare i fattori di rischio per la trombosi nella malattia COVID-19 e dopo la vaccinazione. "Ci aspettiamo che i risultati comincino a venire da quegli [studi] nei prossimi due mesi", dice Arlett.

Anche Greinacher e il suo collaboratore Rolf Marschalek, biologo molecolare dell'Università di Francoforte, chiedono di testare una soluzione semplice: dimezzare la dose di Vaxzevria. Nello studio di fase III di AstraZeneca nel Regno Unito, un piccolo numero di persone ha ricevuto accidentalmente una dose più bassa e ha avuto meno effetti collaterali in generale; forse la dose più bassa ha meno probabilità di innescare il tipo di forte infiammazione che aumenta anche gli anticorpi PF4, dicono i ricercatori. E inaspettatamente, quelle persone erano leggermente più protette, forse perché alti livelli di infiammazione possono effettivamente bloccare la formazione di anticorpi, dice Marschalek. "Parte del problema potrebbe essere che hanno appena overdose" il vaccino, dice Greinacher.

Il fatto che effetti collaterali più comuni compaiano meno frequentemente a mezza dose non significa che lo stesso sia vero per gli effetti collaterali molto rari, avverte Cox. Ma se l'intuizione si rivela corretta, quello che sembrava un colpo terribile per una delle armi più importanti del mondo contro la pandemia potrebbe essere una buona notizia sotto mentite spoglie: le forniture del vaccino potrebbero vaccinare il doppio delle persone, con meno effetti collaterali.

fonte: Science