La variante Omicron è un mistero: gli interrogativi degli scienziati

I tassi di infezione con la variante Omicron del coronavirus SARS-CoV-2 stanno precipitando in molti paesi del mondo. Ma gli scienziati stanno ancora lottando per capire come si sia diffuso così rapidamente e cosa potrebbe fare dopo, soprattutto perché la sottovariante nota come BA.2 sta crescendo in alcuni punti.

A differenza delle precedenti varianti, Omicron spesso infetta le persone che possiedono anticorpi contro le versioni precedenti di SARS-CoV-2, acquisiti attraverso l'infezione o la vaccinazione. Nei tre mesi in cui gli scienziati sono stati a conoscenza di Omicron, hanno imparato molto, ma la maggior parte del lavoro finora si è concentrato sul ceppo genitore Omicron o su BA.1. I ricercatori hanno ancora una serie di domande urgenti.

Nelle persone, Omicron sembra essere altamente contagioso - BA.2 anche più di BA.1 - ma causare malattie meno gravi rispetto ad altre varianti. Come lo gestisce? Gli studi su questo e su come la variante interagisce con le cellule ospiti e il sistema immunitario potrebbero portare a farmaci migliori o vaccini migliori. E gli esperimenti di laboratorio che esercitano pressioni artificiali sul virus, per vedere quali mutazioni si verificano, offrono suggerimenti su quali varianti potrebbero apparire mentre SARS-CoV-2 continua ad evolversi. "Il virus è cambiato", afferma Salim Abdool Karim, epidemiologo del Center for the AIDS Program of Research in South Africa a Durban. "Entra nelle cellule in modo diverso, infetta i polmoni in modo diverso, infetta il naso in modo diverso".

Come mai è così trasmissibile?

Gran parte del successo di Omicron deve dipendere dalle dozzine di mutazioni che lo separano dalle varianti precedenti e gli consentono di eludere gli anticorpi dell'ospite, in particolare quelli neutralizzanti che si legano alla proteina spike esterna del virus e bloccano l'ingresso delle cellule. Ciò significa che, nonostante l'immunità diffusa alle versioni precedenti di SARS-CoV-2, ci sono più host disponibili per Omicron tra cui saltare, rispetto a quando la variante Delta era dominante.

Ma potrebbe anche esserci qualcosa di inerente alla biologia di Omicron che lo rende altamente trasmissibile indipendentemente dall'immunità umana. Questo potrebbe essere un cambiamento nel modo in cui una persona infetta dal coronavirus lo trasmette, come un altro lo riceve o entrambi.

Per quanto riguarda la trasmissione, un'idea è che questa variante crei una maggiore concentrazione di particelle virali nel naso, in modo che gli individui infetti rilascino più coronavirus ad ogni espirazione. I dati su questo punto sono stati contrastanti. Un risultato a favore di questa ipotesi viene da uno studio  sui tessuti polmonari e bronchiali umani condotto da Michael Chan, virologo dell'Università di Hong Kong. I dati suggeriscono che Omicron si replica più velocemente nel sistema respiratorio superiore rispetto a tutte le precedenti forme di virus. I ricercatori guidati da Wendy Barclay, virologa dell'Imperial College London, hanno osservato che Omicron si replica più velocemente di Delta nelle colture di cellule nasali. Ma alcuni studi hanno riportato che i criceti immunologicamente ingenui avevano meno particelle virali - nessuna delle quali era infettiva - nei loro polmoni rispetto alle varianti precedenti. Altri studi su persone indicano che Omicron produce livelli di particelle virali infettive uguali o inferiori a quelli di Delta nel tratto respiratorio superiore.

Per quanto riguarda i potenziali ricevitori di quelle particelle infettive, Barclay suggerisce che la forza di trasmissione di Omicron potrebbe essere collegata al modo in cui entra nelle cellule. Le versioni precedenti di SARS-CoV-2 si basavano su un recettore cellulare, ACE2, per legarsi alle cellule e su un enzima cellulare chiamato TMPRSS2 per scindere la sua proteina spike, garantendo l'ingresso del virus. Omicron ha per lo più abbandonato il percorso TMPRSS2. Invece, le cellule lo inghiottono intero e atterra in bolle intracellulari chiamate endosomi

Molte cellule del naso producono ACE2 ma non TMPRSS2, dice Barclay. Ciò potrebbe dare a Omicron un vantaggio non appena viene inalato, consentendogli di aprire un negozio senza raggiungere i polmoni e altri organi in cui TMPRSS2 è più ampiamente espresso. Questo potrebbe, in parte, spiegare perché Omicron può passare così facilmente tra le persone e come stabilisce così rapidamente l'infezione.

Omicron è meno grave, ecco perché

I tassi di ospedalizzazione e mortalità per Omicron, rispetto a quelli delle varianti precedenti, sembrano suggerire che si tratti di un ceppo più debole. Ma poiché molte persone hanno un certo livello di immunità, attraverso la vaccinazione COVID-19 o una precedente infezione, è difficile districare quanto di quella ridotta gravità derivi dal fatto che il sistema immunitario delle persone è precondizionato ad assumere il virus e quanto da alcune caratteristiche intrinseche di il virus stesso. "È molto più difficile avere uno studio genetico e immunologico "pulito", afferma Jean-Laurent Casanova, immunologo pediatrico presso la Rockefeller University di New York City.

Gli scienziati della Case Western Reserve University School of Medicine di Cleveland, Ohio, hanno tentato di controllare questi fattori esaminando i primi casi di COVID-19 nei bambini di età inferiore ai 5 anni, che non sono ancora idonei alla vaccinazione. Le infezioni di Omicron sono state meno gravi dei casi Delta in termini di tassi di visite ai reparti di emergenza, ricoveri in ospedale o unità di terapia intensiva e necessità di ventilazione meccanica.

In un altro studio, ricercatori in Sud Africa hanno analizzato l'ospedalizzazione e il rischio di morte per gli adulti infetti durante l'onda Omicron e durante le prime ondate. Adeguando i loro dati per tenere conto di precedenti infezioni, vaccinazioni e altri fattori, hanno stimato che il 25% del ridotto rischio di malattie gravi o morte di Omicron fosse dovuto a qualcosa di intrinseco al virus stesso. Cosa ha smussato le zanne di Omicron? Il team di Chan ha scoperto che, sebbene la variante abbia successo nel sistema respiratorio superiore, era meno in grado di replicarsi nel tessuto polmonare. E gli studi sui roditori hanno rilevato meno infiammazioni e danni ai polmoni.

Nelle persone, la relativa incapacità di Omicron di colonizzare o danneggiare i polmoni sembra comportare un minor numero di casi di polmonite pericolosa e distress respiratorio, ma un numero maggiore di fastidiosi raffreddori alla testa.

Un'altra caratteristica che potrebbe essere alla base della ridotta gravità di Omicron, afferma Barclay, è la sua incapacità di fondere le singole cellule polmonari insieme in blob più grandi chiamati sincizi. Le precedenti varianti di coronavirus lo facevano e, poiché questi aggregati erano presenti nei polmoni di persone morte per malattie gravi, alcuni scienziati propongono che questa aggregazione contribuisca ai sintomi o aiuti il ​​virus a diffondersi. Ma la fusione si basa su TMPRSS2 e le infezioni da Omicron non sembrano comportare gli stessi livelli di formazione di sincizio 2 .

Qual è la risposta immunitaria completa a Omicron?

Una delle principali difese dell'organismo contro gli agenti patogeni è una molecola chiamata interferone, che le cellule producono quando rilevano un invasore. L'interferone dice alle cellule infette di aumentare le proprie difese, ad esempio mantenendo i virus intrappolati negli endosomi. L'interferone fornisce anche un segnale di avvertimento alle cellule vicine non infette in modo che possano fare lo stesso.

Le varianti precedenti erano in grado di evitare o disabilitare molti degli effetti dell'interferone. Alcune ricerche suggeriscono che Omicron abbia perso parte di questo vantaggio, sebbene altri esperimenti scoprano che è meglio equipaggiato per resistere agli effetti dell'interferone

I ricercatori stanno anche mappando le parti del virus che attirano l'attenzione dei linfociti T. Le proteine ​​virali riconosciute dai linfociti T sembrano non essere cambiate molto in Omicron, rispetto alle precedenti varianti SARS-CoV-2.

Questa è una buona notizia, perché sebbene i linfociti T siano più lenti degli anticorpi a rispondere a una minaccia ricorrente, sono efficaci una volta che iniziano a funzionare. Questo aiuta a impedire che le infezioni rivoluzionarie diventino gravi.

Comprendere le parti di SARS-CoV-2 che raramente mutano e fungono da potenti attivatori dei linfociti T potrebbe aiutare i progettisti di vaccini a creare nuove formulazioni per indurre questa forma di immunità di lunga durata contro le varianti attuali e future.

Cosa verrà dopo

I dati complessivi di Omicron finora suggeriscono a Barclay che Omicron potrebbe essere altamente contagioso all'inizio dell'infezione perché inizia forte. Ma è possibile che la carica virale, insieme alla capacità della variante di infettare altre cellule o altre persone, diminuisca rapidamente mentre tenta di diffondersi oltre le vie aeree superiori o quando incontra l'interferone. "Omicron è molto bravo a entrare nelle cellule del naso", dice. "Una volta che è lì dentro, in realtà, non penso che Omicron sia un virus molto adatto."

 La minore gravità ha fornito un sottile rivestimento d'argento all'ondata di Omicron, ma la maggior parte degli esperti pensa che questa non sarà l'ultima variante di preoccupazione. Ci sono due probabili scenari per il futuro, afferma Jesse Bloom, virologo evoluzionista presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, Washington. Uno è che Omicron continua ad evolversi, creando una sorta di variante Omicron-plus peggiore di BA. 1 o BA.2. L'altra possibilità è che appaia una nuova variante non correlata.

Quest'ultimo è ciò che è successo finora con ciascuna variante di preoccupazione. "Suggerisce che c'è un'enorme quantità di plasticità nel virus", afferma Lucy Thorne, virologa dell'University College di Londra. "Ha diverse opzioni evolutive".

Con dozzine di mutazioni, Omicron ha esplorato più spazio evolutivo rispetto alle altre varianti. Molte delle mutazioni di Omicron dovrebbero renderlo meno adatto, ma prospera, probabilmente perché altre mutazioni mitigano questi svantaggi.

Quali opzioni evolutive potrebbe ancora avere da provare? Un modo per fare ipotesi plausibili è lasciare che il virus si evolva in condizioni di laboratorio controllate. Ad esempio, i ricercatori dell'Università dell'Alabama a Birmingham hanno scoperto, dopo aver coltivato il virus in diversi cicli di coltura cellulare, che il ceppo SARS-CoV-2 originale ha acquisito la capacità di legarsi all'eparan solfato, una molecola sulla superficie di tutti i cellule . Questo virus in coltura utilizzava ancora ACE2, ma il partner di legame aggiuntivo lo rendeva migliore nell'infettare le cellule.

Come notano gli autori dello studio, i cambiamenti nei piatti di coltura cellulare non significano necessariamente che il virus sarebbe migliore nell'infettare animali o persone; è possibile che le mutazioni lo rendano inetto in altri modi. Pertanto, questo tipo di lavoro non rientra nella definizione più rigorosa di "ricerca di interesse per il guadagno di funzione" .

I ricercatori possono anche esercitare pressione sul virus in laboratorio, permettendogli di evolversi in presenza di anticorpi o farmaci antivirali. Ad esempio, gli scienziati hanno passato un primo ceppo SARS-CoV-2 da piatto a piatto in presenza del remdesivir antivirale e il virus ha prontamente sviluppato una mutazione che lo ha reso meno sensibile al farmaco.

Questi tipi di esperimenti consentono ai ricercatori di prevedere come potrebbe evolversi il virus. Trovare tali mutazioni in laboratorio non significa che si verificheranno in natura, ma gli scienziati che seguono la genetica del coronavirus attraverso la sorveglianza possono tenerle d'occhio.

SARS-CoV-2 è noto per infettare diverse specie animali, tra cui visoni, cervi e criceti. Alcuni scienziati pensano che Omicron possa essere passato attraverso uno o più ospiti animali prima che fosse rilevato per la prima volta in Sud Africa lo scorso novembre. Altri ricercatori si chiedono se potrebbe infiltrarsi anche in più specie di quante ne sappia e poi tornare di nuovo agli esseri umani, portando potenzialmente nuovi e pericolosi adattamenti.

"Dobbiamo rivolgerci all'elefante nella stanza, letteralmente: dove altro è andato il virus e cosa ci fa in quelle specie?" afferma Jason Kindrachuk, virologo dell'Università di Manitoba a Winnipeg, in Canada, che fa parte di un team che affronta questa domanda. Il gruppo sta controllando campioni di animali selvatici per Omicron e sta anche testando come il picco del virus interagisce con le proteine ​​ACE2 di specie diverse.

Per quanto riguarda la gravità, non vi è alcuna garanzia che continuerà a diminuire. Chan sta tenendo d'occhio la patogenicità usando la preferenza della temperatura del virus come indizio. I virus che si attaccano alle vie aeree superiori si replicano bene a una temperatura di 33 °C fresca e tendono a causare un'infezione più lieve. È probabile che coloro che preferiscono i 37 ° C dei polmoni siano più virulenti. La variante originale di Omicron non sembra crescere meglio a nessuna delle due temperature, dice Chan, ma ora sta controllando i suoi discendenti.

Qualunque cosa accada dopo, queste e altre domande terranno impegnati gli scienziati con Omicron per i mesi a venire. La maggior parte della ricerca attuale è ancora preliminare, in attesa di revisione tra pari e conferma in altri laboratori. Dopotutto, i ricercatori stavano ancora cercando di capire Delta quando è emerso Omicron, osserva Kindrachuk. "Conosciamo davvero questa variante solo dalla fine di novembre", afferma. “Non sappiamo ancora molto”.

fonte: Nature