Rilzabrutinib, inibitore orale di BTK nella trombocitopenia immunitaria

Rilzabrutinib, un inibitore covalente orale e reversibile della tirosin-chinasi di Bruton, può aumentare la conta piastrinica nei pazienti con trombocitopenia immunitaria per mezzo di due meccanismi d'azione: diminuzione della distruzione delle piastrine mediata dai macrofagi (recettore Fcγ) e ridotta produzione di autoanticorpi patogeni.

METODI

In uno studio clinico internazionale, adattativo, in aperto, di determinazione della dose, di fase 1-2, abbiamo valutato la terapia con rilzabrutinib in pazienti con trombocitopenia immunitaria precedentemente trattati. Abbiamo utilizzato un aumento della dose intrapaziente di rilzabrutinib orale per un periodo di 24 settimane; la dose iniziale più bassa era di 200 mg una volta al giorno, con dosi iniziali più elevate di 400 mg una volta al giorno, 300 mg due volte al giorno e 400 mg due volte al giorno. Gli end point primari erano la sicurezza e la risposta piastrinica (definita come almeno due conte piastriniche consecutive di ≥50×10 3 per millimetro cubo e un aumento rispetto al basale di ≥20×10 3 per millimetro cubo senza l'uso di farmaci di salvataggio).

RISULTATI

Sono stati arruolati sessanta pazienti. Al basale, la conta piastrinica mediana era 15×10 3 per millimetro cubo, la durata mediana della malattia era di 6,3 anni e i pazienti avevano ricevuto in precedenza una mediana di quattro diverse terapie di trombocitopenia immunitaria. Tutti gli eventi avversi correlati al trattamento erano di grado 1 o 2 e transitori. Non si sono verificati sanguinamenti correlati al trattamento o eventi trombotici di grado 2 o superiore. A una mediana di 167,5 giorni (intervallo, da 4 a 293) di trattamento, 24 dei 60 pazienti (40%) in totale e 18 dei 45 pazienti (40%) che avevano iniziato il trattamento con rilzabrutinib alla dose più alta hanno raggiunto l'endpoint primario di risposta piastrinica. Il tempo mediano alla prima conta piastrinica di almeno 50×10 3per millimetro cubo era di 11,5 giorni. Tra i pazienti con una risposta piastrinica primaria, la percentuale media di settimane con una conta piastrinica di almeno 50×10 3 per millimetro cubo era del 65%.

CONCLUSIONI

Rilzabrutinib era attivo e si associava solo a effetti tossici di basso livello a tutti i livelli di dosaggio. La dose di 400 mg due volte al giorno è stata identificata come la dose per ulteriori test. Nel complesso, rilzabrutinib ha mostrato un'attività clinica rapida e duratura che è migliorata con la durata del trattamento.

fonte: the new england journal of medicine