La nuova era dell'immunoterapia nei tumori cerebrali pediatrici

I tumori maligni primari del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi medulloblastomi, ependimomi, astrocitomi e tumori a cellule germinali, sono i secondi tumori maligni pediatrici più comuni, subito dopo i tumori ematologici e sono considerati la causa principale di morte correlata al cancro pediatrico.1  Attualmente, la resezione chirurgica, la chemioterapia e la radioterapia sono le principali strategie terapeutiche per i tumori cerebrali pediatrici. Anche se la chemioterapia e la radioterapia sono più efficaci nei pazienti pediatrici con tumori cerebrali rispetto alle loro controparti adulte, sono preoccupanti i deficit neurologici significativi e le morbilità neurocognitive che impediscono la futura capacità di vivere in modo indipendente. In queste circostanze, l'immunoterapia, che distrugge selettivamente solo le cellule maligne che esprimono l'antigene bersaglio lasciando intatti i tessuti sani, può essere una valida opzione terapeutica. La terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR), in particolare, mirando agli antigeni tumore-specifici tramite cellule T geneticamente modificate, potrebbe essere più utile per i tumori cerebrali pediatrici, poiché sono ben noti per la mancanza di un elevato carico mutazionale del tumore somatico.1

Il concetto di ingegnerizzazione dei recettori CAR esiste da oltre 25 anni e prevede la combinazione di un frammento variabile a catena singola (scFv) di un anticorpo con il dominio di segnalazione del recettore delle cellule T (TCR) CD3, conferendo così un anticorpo simile all'antigene di riconoscimento dell'attività citolitica dei linfociti T.2  Questa ingegnosità consente il riconoscimento di un antigene bersaglio senza presentazione da parte del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).2

Tuttavia, affinché la cellula T possa svolgere la sua attività citolitica, proliferare e mantenere la persistenza nel microambiente locale, è ancora necessaria la co-stimolazione. In natura questi segnali co-stimolatori sono forniti dalla cellula presentante l'antigene, ma nei costrutti di cellule CAR T ingegnerizzati possono essere inclusi più domini co-stimolatori per promuovere la funzionalità delle cellule T.2  Per le applicazioni delle cellule CAR T nel trattamento del cancro, il target ingegnerizzato è idealmente presente solo sul tumore e non sulle cellule normali limitando così gli effetti terapeutici fuori bersaglio.2

Con i risultati incoraggianti nelle neoplasie ematologiche, la terapia CAR-T è stata utilizzata per trattare una varietà di tumori solidi. Tuttavia, la risposta ai tumori solidi non è stata efficace come quella delle neoplasie ematologiche. Le possibili ragioni includono espressione eterogenea e bassa dell'antigene bersaglio specifico sulla superficie del tumore, cellule CAR T insufficienti che viaggiano e si infiltrano nel tumore, espansione limitata delle cellule T e scarsa persistenza a causa del microambiente tumorale immunosoppressivo.1 Inoltre i tumori solidi nel cervello presentano ulteriori difficoltà dovute alle proprietà semipermeabili della barriera ematoencefalica (BBB) che limitano la somministrazione di molte terapie. Il BBB è composto da cellule endoteliali specializzate che impediscono l'ingresso di grandi molecole idrofile e l'ingresso di cellule indesiderate nel cervello. I tumori cerebrali distruggono il BBB per formare la barriera emato-tumorale (BTB) che ha perfusione eterogenea e permeabilità in tutto il tumore e ostacola anche la somministrazione di terapie. L'infusione di cellule CAR T al cervello può includere la somministrazione attraverso il sangue, il liquido cerebrospinale (CSF) o localmente nella cavità tumorale. I tumori cerebrali sono attualmente i tipi di tumore solido più comuni sottoposti a test clinici per l'efficacia delle cellule CAR T e hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento del glioblastoma.2

In effetti l'impiego della terapia con cellule CAR T nei tumori cerebrali pediatrici deve ancora affrontare molteplici sfide, come il trasporto e l'espansione delle cellule CAR T attraverso la barriera ematoencefalica e l'identificazione dell'antigene bersaglio specifico sulla superficie del tumore e sul microambiente tumorale immunosoppressivo. Tuttavia, stanno venendo alla luce risultati incoraggianti sia negli studi clinici che in quelli preclinici. Effettivamente negli ultimi decenni, la comprensione della terapia con cellule CAR T è diventata più completa e la sua sicurezza, efficacia e persistenza sono gradualmente migliorate. Con i progressi della profilazione "multi-omica" e della modulazione genetica CRISPR/Cas 9, vengono sviluppati nuovi antigeni tumorali e la potenza della terapia con cellule CAR T è migliorata. La ricerca futura che studierà la consegna più adeguata di cellule CAR T, riducendo al minimo la tossicità off-tumorale e diminuendo il costo della terapia con cellule CAR T, farà luce sulla prognosi, oltre a migliorare la qualità della vita nei bambini con tumori maligni del cervello.1

Bibliografia:

1. Wu WT et al. New Era of Immunotherapy in Pediatric Brain Tumors: Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. Int J Mol Sci. 2021 Feb 27;22(5):2404. doi: 10.3390/ijms22052404. PMID: 33673696.

2. Patterson JD et al. CAR T Cell Therapy for Pediatric Brain Tumors. Front Oncol. 2020 Aug 12;10:1582. doi: 10.3389/fonc.2020.01582.