Il potenziale ruolo dell'epigenetica nel trattamento del diabete mellito di tipo 2

Il diabete mellito, una sfida globale per la salute pubblica con un tasso di morbilità in rapido aumento, causa un elevato onere epidemiologico ed economico sui sistemi sanitari di tutto il mondo. Questa malattia funge da epidemia ad alta prevalenza che attualmente colpisce circa 316 milioni di persone, che si stima raggiungano i 470 milioni entro il 2035. Tra i tipi di diabete, il diabete mellito di tipo 2 (DM2) è una forma comune, che rappresenta quasi il 90% della prevalenza mondiale del diabete. Il diabete di tipo 2 è una malattia complicata, cronica e multifattoriale, caratterizzata da livelli elevati di glucosio prolungati, sensibilità all'insulina alterata, disfunzione delle cellule beta pancreatiche e alterazioni dell'espressione genica ossidativa e correlata all'infiammazione. Intuitivamente, il T2DM è indotto o dall'insulino-resistenza (IR) da cellule e tessuti responsivi all'insulina o da una disfunzione delle cellule β del pancreas, che porta a una secrezione inadeguata di insulina. Meccanicamente, il T2DM è dovuto a una combinazione di fattori genetici e ambientali. I fattori genetici includono polimorfismi ereditabili e mutazioni nei geni responsabili della regolazione della sensibilità all'insulina.

L'epigenetica si riferisce a tratti genetici ereditabili somatici causati da cambiamenti nella struttura della cromatina senza modificare la sequenza del DNA, inclusa la metilazione del DNA, le modifiche dell'istone, la regolazione dell'RNA non codificante (ncRNA) e il rimodellamento cromosomico.

Come descritto in precedenza il diabete di tipo 2 deriva dall'interazione combinata tra fattori genetici e ambientali. Tuttavia, i fattori genetici attualmente identificati rappresentano solo una piccola percentuale della malattia osservata. L'ereditabilità rimanente potrebbe essere forse spiegata da varianti rare, comprese le interazioni dell'ambiente genico e l'epigenetica. Modificazioni aberranti dell'istone preludono allo sviluppo di varie malattie, come l'IR. Diversi studi si sono concentrati sulla relazione tra modificazione dell'istone e T2DM. La resistenza all'insulina è una caratteristica comune riscontrata in molti difetti metabolici, tra cui glicemia a digiuno elevata, trigliceridi alti, colesterolo lipoproteico a bassa densità e ipertensione. L'IR sostenuto potrebbe indurre il T2DM, che è la patologia del T2DM per molto tempo. Sono stati eseguiti ampi esami delle modificazioni dell'istone nell'IR, inclusi IR epatico, T2DM e obesità.

Possiamo quindi affermare che l'epigenetica si riferisce al fenomeno dell'eredità intergenerazionale attraverso la divisione cellulare senza modificare la sequenza di base del materiale genetico del DNA. Tra l'epigenetica, la metilazione dell'istone è la modalità di modifica più importante, che funge da complicato collegamento tra genotipo e fenotipo. Numerosi studi hanno dimostrato che la modifica della metilazione può influenzare lo sviluppo delle cellule β del pancreas, la sensibilità all'insulina e la secrezione; quindi, è considerato un possibile meccanismo di T2DM. La progettazione di bersagli terapeutici per l'eredità epigenetica, in particolare la metilazione dell'istone, può fornire un nuovo approccio per il trattamento del T2DM. Studi recenti hanno anche rivelato che fattori ambientali come i disturbi del metabolismo energetico possono portare ad alterazioni epigenetiche, con conseguente "memoria metabolica", che influenza lo sviluppo e la secrezione delle cellule β delle isole, riducendo la sensibilità del corpo all'insulina e, infine, portando all'insorgenza di T2DM. 

Questi cambiamenti epigenetici possono essere corretti e invertiti da diete speciali, farmaci e rimodellamento dello stile di vita, fornendo nuove idee per la prevenzione del T2DM e sviluppando potenziali bersagli farmacologici per il trattamento. La modifica dell'istone può essere catalizzata da HMT (scrittore) e rimossa da HDM (gomme). Studi recenti hanno sottolineato l'importanza dell'alterazione della metilazione dell'istone nel controllo dell'adipogenesi e dell'omeostasi energetica. La relazione causale tra l'obesità indotta dalla dieta e la metilazione dell'istone regolava i geni associati all'equilibrio nutrizionale, il che richiedeva ulteriori indagini. Nel frattempo, l'utilizzo di tecnologie dell'intero genoma nell'espressione genica e nella variazione genetica nei pazienti con T2DM ha fornito nuovi geni candidati. Tuttavia, l'associazione tra alterazioni della modificazione epigenetica e T2DM rimane poco chiara. Pertanto, l'analisi del ruolo della modifica dell'istone e della metilazione del DNA nella patogenesi del T2DM e la scoperta delle sue complicanze sono difficili. Alcuni dei cambiamenti epigenetici associati all'obesità influenzano i geni noti per aumentare il rischio di diabete. Altri cambiamenti epigenetici colpiscono geni non specificamente correlati alla malattia, ma svolgono un ruolo nel metabolismo. Uno studio precedente ha identificato una serie di geni che in precedenza non avevano dimostrato di svolgere un ruolo nel diabete. In ulteriori test, hanno scoperto che almeno alcuni di questi geni regolavano effettivamente l'effetto dell'insulina sull'assorbimento dello zucchero. Ciò fornisce informazioni su nuovi potenziali bersagli terapeutici per il diabete di tipo 2. Oltre a fornire indizi per lo sviluppo di farmaci, dovrebbero essere sviluppati nuovi test epigenetici per determinare chi svilupperà il diabete precocemente, offrendo così maggiori speranze per la prevenzione della malattia. Inoltre, la comprensione del meccanismo di trascrizione genica a livello epigenetico ci aiuterà a studiare ulteriormente la prevenzione e il controllo del diabete e delle sue complicanze e fornirà nuove idee per il trattamento. 

Bibliografia:

1. Yang Y et al. Epigenetics and Beyond: Targeting Histone Methylation to Treat Type 2 Diabetes Mellitus. Front Pharmacol. 2022 Jan 11;12:807413. doi: 10.3389/fphar.2021.807413.