I vaccini Covid bivalenti sono simili ai monovalenti: nessun vantaggio maggiore

Nel novembre 2019 un coronavirus derivante da un pipistrello è apparso negli esseri umani a Wuhan, in Cina. Due mesi dopo, il ceppo originale di SARS-CoV-2, chiamato Wuhan-1 o ceppo ancestrale, è stato isolato e sequenziato. Ora era possibile fare un vaccino. Tutti i vaccini, inclusi i vaccini a mRNA prodotti da Pfizer-BioNTech e Moderna, i vaccini a vettore virale prodotti da Johnson & Johnson-Janssen e AstraZeneca e il vaccino proteico purificato prodotto da Novavax, sono stati progettati per prevenire le malattie causate dal ceppo ancestrale.

Con l'evoluzione del virus, il ceppo ancestrale è stato presto sostituito da una serie di varianti. Negli Stati Uniti nel 2020 e nel 2021, tali varianti includevano D614G, alfa e delta, ognuna delle quali era più contagiosa della variante precedente.

 In uno studio statunitense che ha coinvolto 8100 adulti immunocompetenti condotto tra marzo e dicembre 2021, due dosi di vaccini mRNA - che sono state autorizzate dalla Food and Drug Administration (FDA) e raccomandate dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) nel dicembre 2020 - ha continuato a proteggere dal ricovero causato da queste tre varianti del virus. 1 Per i vaccini contro la SARS-CoV-2, un'infezione della mucosa con un breve periodo di incubazione, la protezione dalla malattia grave è l'unico obiettivo ragionevole e raggiungibile.

Nel novembre 2021 è stata rilevata nell'Africa meridionale una nuova variante, chiamata omicron (sottovariante BA.1). La variante omicron conteneva un numero allarmante di mutazioni (più di 30) nella proteina spike, comprese almeno 15 mutazioni nel dominio di legame al recettore, l'obiettivo principale degli anticorpi neutralizzanti. I ricercatori hanno scoperto che i campioni di siero ottenuti da persone vaccinate o precedentemente infettate con SARS-CoV-2 hanno mostrato un'attività neutralizzante sostanzialmente inferiore contro BA.1 rispetto al ceppo ancestrale e ad altri ceppi. Inoltre, molte preparazioni di anticorpi monoclonali disponibili in commercio erano inefficaci contro questa variante. Sebbene fosse rassicurante che i primi dati dall'Africa meridionale mostrassero che precedenti infezioni o vaccinazioni proteggevano da gravi malattie causate da omicron, 2i funzionari della sanità pubblica temevano che il ceppo BA.1 rappresentasse una seria minaccia per l'efficacia dei vaccini e delle terapie Covid-19 esistenti.

Data la possibilità di utilizzare la tecnologia dell'mRNA per rispondere rapidamente ai ceppi varianti, sono stati creati vaccini bivalenti per contrastare questa nuova minaccia. A gennaio e febbraio 2021, Pfizer-BioNTech ha prodotto un vaccino bivalente contenente 15 μg di mRNA diretto contro il ceppo ancestrale di SARS-CoV-2 e 15 μg diretto contro BA.1. Moderna ha utilizzato 25 μg di mRNA diretto contro ciascuno degli stessi due ceppi. Le quantità combinate rispecchiavano la quantità di mRNA nella dose di richiamo monovalente per adulti di ciascuna azienda (30 μg per Pfizer-BioNTech e 50 μg per Moderna).

Il 28 giugno 2022, i ricercatori di Pfizer-BioNTech e Moderna hanno presentato i dati sui loro vaccini bivalenti al comitato consultivo per i vaccini e i prodotti biologici correlati della FDA (di cui sono membro). I risultati sono stati deludenti. I booster bivalenti hanno portato a livelli di anticorpi neutralizzanti contro BA.1 che erano solo da 1,5 a 1,75 volte superiori a quelli raggiunti con i booster monovalenti. La precedente esperienza con i vaccini delle aziende suggeriva che era improbabile che questa differenza fosse clinicamente significativa. I dati sulla sicurezza erano rassicuranti. Al momento della presentazione della FDA, BA.1 non circolava più negli Stati Uniti, essendo stato sostituito da sottovarianti omicron più immuno-evasive e contagiose. Ma l'inverno era dietro l'angolo. Il comitato consultivo della FDA, avvertendo l'urgenza di rispondere a questi ceppi immuno-evasivi,

Seguì una serie di rapide decisioni politiche. Il 29 giugno 2022, il giorno dopo la riunione del comitato consultivo, l'amministrazione Biden ha accettato di acquistare 105 milioni di dosi del vaccino bivalente Pfizer-BioNTech contenente BA.4 e BA.5 mRNA. Un mese dopo, il 29 luglio 2022, l'amministrazione ha accettato di acquistare 66 milioni di dosi del vaccino bivalente di Moderna, con l'intenzione di offrire entrambi i vaccini in autunno e in inverno. Il 1 settembre 2022, la FDA ha ritirato la sua autorizzazione all'uso di emergenza per i richiami del vaccino monovalente e il CDC ha raccomandato i richiami del vaccino bivalente per tutti i 12 anni di età o più. Il 12 ottobre 2022, il CDC ha esteso questa raccomandazione per includere tutti i 5 anni di età o più. A quel punto, nessun dato sull'uomo, compresi i dati sull'immunogenicità,

Il 24 ottobre 2022, David Ho e colleghi hanno pubblicato i risultati di uno studio che esamina i livelli di anticorpi neutralizzanti contro BA.4 e BA.5 dopo aver ricevuto una dose di richiamo monovalente o bivalente. Non hanno trovato "nessuna differenza significativa nella neutralizzazione di alcuna variante SARS-CoV-2", inclusi BA.4 e BA.5, tra i due gruppi. 3 Un giorno dopo, Dan Barouch e colleghi hanno pubblicato i risultati di uno studio simile, scoprendo che "i titoli BA.5 [anticorpo neutralizzante] erano comparabili dopo i booster mRNA monovalenti e bivalenti". Barouch e colleghi non hanno inoltre notato differenze apprezzabili nelle risposte dei linfociti T CD4+ o CD8+ tra i partecipanti del gruppo di richiamo monovalente e quelli del gruppo di richiamo bivalente. 4Nessuno dei due gruppi di ricerca ha scoperto che i booster bivalenti suscitano risposte immunitarie superiori. I risultati sono ora pubblicati sulla rivista .

Perché la strategia per aumentare significativamente gli anticorpi neutralizzanti BA.4 e BA.5 utilizzando un vaccino bivalente è fallita? La spiegazione più probabile è l'imprinting. I sistemi immunitari delle persone immunizzate con il vaccino bivalente, tutti precedentemente vaccinati, erano pronti a rispondere al ceppo ancestrale di SARS-CoV-2. Probabilmente hanno quindi risposto agli epitopi condivisi da BA.4 e BA.5 e dal ceppo ancestrale, piuttosto che a nuovi epitopi su BA.4 e BA.5. Questo effetto potrebbe eventualmente essere moderato immunizzando le persone con il solo mRNA BA.4 e BA.5 o con una quantità maggiore di mRNA BA.4 e BA.5. Le prove a sostegno di queste strategie possono essere trovate nei dati di Pfizer-BioNTech riguardanti il ​​suo vaccino bivalente contenente BA.1, che ha dimostrato che BA.

Il 22 novembre 2022, il CDC ha pubblicato i dati sull'efficacia dei vaccini mRNA BA.4 e BA.5 per prevenire l'infezione sintomatica entro 2 mesi dal ricevimento della dose di richiamo. Per le persone che avevano ricevuto un vaccino monovalente da 2 a 3 mesi prima, la protezione aggiuntiva associata alla dose di richiamo bivalente variava dal 28 al 31%. Per coloro che avevano ricevuto un vaccino monovalente più di 8 mesi prima, la protezione extra variava dal 43 al 56%. 5 Dati i risultati di studi precedenti, è probabile che questo moderato aumento della protezione contro malattie probabilmente generalmente lievi avrà vita breve. Al 15 novembre 2022, solo il 10% circa della popolazione per la quale era stato raccomandato il vaccino bivalente lo aveva ricevuto. 5A dicembre 2022, il ceppo BA.4 non circolava più e BA.5 rappresentava meno del 25% dei ceppi circolanti di SARS-CoV-2, essendo stato parzialmente sostituito da ceppi più immuno-evasivi, come BQ.1, BQ.1.1, BF.7, XBB e XBB.1.

Quali lezioni si possono trarre dall'esperienza con i vaccini bivalenti?

Fortunatamente, le varianti SARS-CoV-2 non si sono evolute per resistere alla protezione contro malattie gravi offerta dalla vaccinazione o da precedenti infezioni. Se ciò accade, dovremo creare un vaccino specifico per la variante. Sebbene sia probabile che il potenziamento con un vaccino bivalente abbia un effetto simile al potenziamento con un vaccino monovalente,il dosaggio di richiamo è probabilmente meglio riservato alle persone che hanno più probabilità di aver bisogno di protezione contro malattie gravi- in particolare, gli anziani, le persone con molteplici condizioni coesistenti che li espongono ad alto rischio di malattie gravi e coloro che sono immunocompromessi. Nel frattempo, credo che dovremmo smettere di cercare di prevenire tutte le infezioni sintomatiche nei giovani sani potenziandoli con vaccini contenenti mRNA da ceppi che potrebbero scomparire pochi mesi dopo.

Fonte: the new england journal of medicine

Referenze

1. 1.Tenforde MW , Self WH , Zhu Y , et al. Protezione dei vaccini a mRNA contro il COVID-19 ospedalizzato negli adulti nel primo anno successivo all'autorizzazione negli Stati Uniti. Clin Infect Dis 2022 17 maggio (Epub prima della stampa).

2. 2.Gray G , Collie S , Goga A , et al. Efficacia dei vaccini AD26.COV2.S e BNT162b2 contro la variante omicron in Sud Africa. N Engl J Med 2022 ;386: 2243 - 2245 .

3. 3.Wang Q , Bowen A , Valdez R , et al. Risposte anticorpali al richiamo del vaccino bivalente con mRNA omicron BA.4/BA.5. 24 ottobre 2022

4. 4.Collier AY , Miller J , Hachmann NP , et al. Immunogenicità dei booster del vaccino mRNA bivalente BA.5. 25 ottobre 2022 .

5. 5.Link-Gelles R , Ciesla AA , Fleming-Dutra KE , et al. Efficacia dei vaccini a mRNA bivalente nella prevenzione dell'infezione sintomatica da SARS-CoV-2 - aumento dell'accesso della comunità al programma di test, Stati Uniti, settembre-novembre 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022 ;71: 1526 - 1530 .