La dieta chetogenica promuove la ferroptosi tumorale ma induce una relativa carenza di corticosterone che accelera la cachessia

Il cancro, a livello cellulare e dell'organismo, è almeno in parte una malattia metabolica. Le cellule tumorali hanno alterato il metabolismo per soddisfare la domanda di nutrienti e mantenere la crescita e la proliferazione. Ad esempio, spesso fanno affidamento su un maggiore consumo di glucosio per fornire il metabolismo anabolico. A livello sistemico, il cancro può alterare il metabolismo dell'ospite inducendo profondi cambiamenti nell'assunzione e nella gestione dei nutrienti che culminano nella cachessia. La cachessia da cancro è una grave sindrome da deperimento caratterizzata da una ridotta assunzione di cibo e da una perdita terminale di peso che colpisce fino all'80% di tutti i pazienti affetti da cancro,  e causa morbilità e mortalità significative. Questa persistente condizione di stress metabolico aumenta i livelli di glucocorticoidi nell'uomo e nei modelli murini di cachessia tumorale.

La dipendenza delle cellule tumorali dal glucosio è stata presa di mira dall'utilizzo di diete chetogeniche (KD) contenenti livelli ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati. I KD sono esplorati come interventi terapeutici negli stadi terminali del cancro associati alla cachessia. Diversi studi riportano un effetto antinfiammatorio e ritardato della crescita tumorale della KD nei modelli preclinici e nell'uomo. 8 Tuttavia, la chetogenesi epatica è soppressa nei modelli murini di tumori secernenti IL-6 che alla fine causano cachessia tumorale., Ciò si traduce in un'incapacità dell'organismo di metabolizzare la KD ricca di lipidi in molecole energetiche che sostengono la sopravvivenza. Insieme, questo scenario solleva la questione se l'incapacità della cellula tumorale o dell'organismo di utilizzare i macronutrienti forniti da KD sia dominante per quanto riguarda l'esito.

La perossidazione lipidica è una via non enzimatica del metabolismo degli acidi grassi che dipende dai radicali dell'ossigeno. Il metabolismo dei lipidi insaturi attraverso la perossidazione lipidica non enzimatica è una fonte riconosciuta di molecole altamente reattive denominate prodotti di perossidazione lipidica (LPP), come 4-idrossinonenale (4-HNE), 4-idrossiesenale (4-HHE) e malondialdeide (MDA), che provocano reticolazione su DNA e proteine ​​attraverso la formazione di eteno-addotti. In condizioni fisiologiche, i tassi di perossidazione lipidica sono bassi e non tossici perché gli idroperossidi lipidici (LOOH) vengono rapidamente rimossi dalle cellule dai sistemi di difesa antiossidanti costitutivi, come il sistema del glutatione dipendente dal NADPH (GSH). 15 ,16 Quando questa disintossicazione fallisce, l'accumulo di LPP provoca un tipo di morte cellulare programmata dipendente dal ferro che viene definita ferroptosi.

Il cortisolo è il principale glucocorticoide umano, equivalente al corticosterone nei roditori. Il rilascio di cortisolo fa parte della risposta fisiologica alla fame nella cachessia tumorale che guida i percorsi adattativi e regola l'immagazzinamento dei nutrienti, i livelli di glucosio, la disgregazione delle proteine ​​e la lipolisi. La biosintesi dei glucocorticoidi avviene nella corteccia delle ghiandole surrenali attraverso ripetute riduzioni enzimatiche NADPH-dipendenti del colesterolo. Questo processo è sotto il controllo dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). L'incapacità di creare un'adeguata risposta allo stress a causa di danni irreversibili alla corteccia surrenale (ad es. autoimmunità) 21 o soppressione indotta dalla farmacoterapia dell'asse HPA 22presenta una condizione pericolosa per la vita chiamata insufficienza surrenalica.

Pertanto, la sintesi dei glucocorticoidi e il percorso di disintossicazione LOOH condividono il requisito per il NADPH come cofattore, ma la loro interdipendenza biochimica non è stata esplorata. Questa interazione diventa rilevante quando entrambi i percorsi si verificano contemporaneamente in organismi metabolicamente stressati (p. es., cachessia) alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi (p. es., KD).

In questo studio, abbiamo deciso di determinare l'effetto differenziale di KD sui tumori e sull'organismo ospite utilizzando due modelli murini di cachessia tumorale. Troviamo che sebbene KD rallenti la crescita del tumore, accorcia la sopravvivenza accelerando l'insorgenza della cachessia. Meccanicamente, l'aumento della perossidazione lipidica nei topi portatori di tumore alimentati con KD porta a uno squilibrio redox sistemico. All'interno dei tumori, ciò si traduce nella saturazione della via del GSH, nella formazione di LPP e nella conseguente morte ferroptotica delle cellule tumorali. Inoltre, scopriamo che la deplezione di NADPH compromette la biosintesi del corticosterone nella corteccia surrenale, inducendo una relativa insufficienza surrenalica e disadattamento metabolico nei topi alimentati con KD. Il trattamento con il corticosteroide sintetico desametasone ritarda l'insorgenza della cachessia tumorale ed estende la sopravvivenza dei topi portatori di tumore alimentati con KD migliorando l'assunzione di cibo, Il disaccoppiamento della crescita tumorale dalla sopravvivenza globale (OS) illustra perché gli studi clinici dovrebbero monitorare da vicino la risposta dell'ospite a interventi nutrizionali come KD.

fonte: ScienceDirect