I sintomi più gravi si presentano in media in meno dell'1% delle persone infette (1 persona su 150) e comprendono febbre alta, forti mal di testa, debolezza muscolare, disorientamento, tremori, disturbi alla vista, torpore, convulsioni, fino alla paralisi e al coma. Alcuni effetti neurologici possono essere permanenti. Nei casi più critici (circa 1 su mille) il virus può causare un'encefalite letale.

I serbatoi di questo patogeno sono gli uccelli selvatici e le zanzare (più frequentemente del tipo Culex), le cui punture possono infettare l'uomo. Altri mezzi di infezione documentati, anche se molto più rari, sono trapianti di organi, trasfusioni di sangue e la trasmissione madre-feto in gravidanza. La febbre West Nile, in ogni caso, non si trasmette da persona a persona. Il virus infetta anche altri mammiferi, soprattutto equini, ma in alcuni casi anche cani, gatti, conigli e altri. Per il momento non esiste un vaccino per la febbre West Nile, anche se ce ne sono alcuni in studio. L'unico strumento di prevenzione contro la diffusione dell'infezione è soprattutto la riduzione dell'esposizione a punture di zanzare, durante il periodo favorevole alla trasmissione.

Per questo è consigliabile proteggersi dalle punture ed evitare che le zanzare possano riprodursi facilmente: usando repellenti e indossando pantaloni lunghi e camicie a maniche lunghe, quando si è all'aperto, soprattutto all'alba e al tramonto; usando delle zanzariere alle finestre e soggiornando in ambienti climatizzati; svuotando di frequente i contenitori con acqua stagnante (per esempio, secchi, vasi per fiori e sottovasi, catini, bidoni, ecc.) e coprendo quelli inamovibili; cambiando spesso l'acqua nelle ciotole per gli animali; svuotando le piscinette per i bambini quando non sono usate.