I vaccini mRNA hanno salvato milioni di vite. Ecco quale sarà il futuro di questa tecnologia

In soli tre anni, i vaccini a mRNA hanno salvato milioni di vite, ottenuto il riconoscimento delle famiglie e, da questa settimana, sono diventati oggetto di un premio Nobel. Eppure il settore non mostra segni di rallentamento. Sulla scia dell'evidente successo della nuove tecnologia sono stati investiti miliardi di dollari nell’espansione della portata terapeutica dell’mRNA.

Questo afflusso di denaro promette di alimentare la ricerca e le infrastrutture necessarie per utilizzare i farmaci mRNA in modi che potrebbero trasformare la salute pubblica affrontando malattie infettive difficili da trattare, tumori e malattie genetiche rare. "Il cielo è il limite", afferma Matthias Stephan, un immunologo del Fred Hutchinson Cancer Center di Seattle, Washington. "Per qualunque cosa tu voglia correggere, o qualunque cosa tu voglia trattare, potrebbe esserci una medicina basata sull'mRNA"

Nature ha parlato con i ricercatori dei farmaci a base di mRNA che sono all'orizzonte.

I vaccini basati sull’mRNA sono diventati famosi non solo per la loro sicurezza ed efficacia, ma anche per la velocità con cui sono stati sviluppati e lanciati durante la pandemia di COVID-19. L’approccio consente ai ricercatori di avere “un vaccino molto potentemente efficace nelle armi in poche settimane”, afferma Barney Graham, che ha contribuito a sviluppare uno dei vaccini COVID-19 basati su mRNA mentre lavorava presso il National Institutes of Health degli Stati Uniti. (Graham ora ricopre il ruolo di consulente senior per l’equità sanitaria globale presso la Morehouse School of Medicine di Atlanta, Georgia.)  I vaccini rilasciano mRNA che istruisce le cellule di una persona a creare copie di proteine ​​virali, note anche come antigeni. Questo processo stimola il corpo a generare anticorpi protettivi e cellule immunitarie che combattono i virus.

Poiché l’mRNA sintetico può essere progettato e prodotto in pochi giorni, la tecnologia consente di riformulare rapidamente i vaccini ogni anno per affrontare la natura in continua evoluzione di virus come SARS-CoV-2 e influenza. Oppure può essere utilizzato come strumento di risposta rapida di fronte a nuove minacce infettive. Ad esempio, Moderna, una società di biotecnologia a Cambridge, nel Massachusetts, ha sperimentato vaccini a mRNA contro i virus del vaiolo delle scimmie, Zika e Nipah.

"Possiamo sicuramente trarre vantaggio dalla flessibilità e dalla semplicità della produzione del vaccino mRNA", afferma Norbert Pardi, scienziato specializzato in vaccini presso l'Università della Pennsylvania (UPenn) a Filadelfia, che ha lavorato a stretto contatto con i vincitori del Premio Nobel per la fisiologia e la medicina di quest'anno. – l’immunologo Drew Weissman, sempre dell’UPenn, e il biochimico Katalin Karikó dell’Università di Szeged in Ungheria. A metà degli anni 2000, i due vincitori svilupparono alcune delle tecnologie fondamentali utilizzate per creare vaccini a mRNA.

Nemici astuti: affrontare agenti patogeni difficili

Le aziende hanno già in cantiere vaccini a mRNA che prendono di mira agenti patogeni familiari. Ad esempio, Moderna ha un vaccino per proteggere dal virus respiratorio sinciziale (RSV) – che causa sintomi simili al raffreddore nella maggior parte delle persone ma può essere pericoloso per la vita di neonati e anziani – sotto esame presso la Food and Drug Administration statunitense. Il suo impatto sulla salute pubblica, tuttavia, potrebbe essere limitato, perché due vaccini a base proteica lo hanno preceduto nell’approvazione.

Il caso in cui la tecnologia potrebbe davvero fare la differenza è con gli agenti patogeni che le aziende farmaceutiche non sono state in grado di decifrare. Uno è il citomegalovirus (CMV), un virus che è sfuggito agli sviluppatori di vaccini per più di 50 anni e che causa difetti alla nascita nei neonati, nonché infezioni potenzialmente mortali nelle persone con un sistema immunitario compromesso. "È qui che l'mRNA ha cambiato le regole del gioco", afferma Sallie Permar, ricercatrice di malattie infettive pediatriche presso la Weill Cornell Medicine di New York City.

Il CMV utilizza un fascio di cinque proteine ​​per entrare e uscire dalle cellule umane, una configurazione antigenica difficile da emulare per i vaccini a base proteica. Ma con l’mRNA, i ricercatori possono semplicemente fornire le istruzioni genetiche di cui una cellula ha bisogno per produrre le cinque proteine. La cellula stessa poi fa il lavoro pesante di assemblare correttamente le subunità in un complesso antigene, proprio come accade durante un’infezione naturale.

I primi risultati 1 suggeriscono che il vaccino CMV di Moderna, ora in fase III di sperimentazione, stimola in alcuni tessuti una risposta immunitaria più forte rispetto alle infezioni naturali. "È un momento entusiasmante per porre fine alla causa più comune di disabilità infettiva", afferma Permar, che ha collaborato con Moderna per studiare il potenziale immunitario del vaccino.

Vaccini contro il cancro: la prossima frontiera

Il futuro dei vaccini a mRNA non si limita alle malattie infettive. “La prossima grande novità sarà sicuramente il cancro”, afferma Derrick Rossi, amministratore delegato ad interim della New York Stem Cell Foundation di New York City e co-fondatore di Moderna. I ricercatori sul cancro hanno cercato a lungo un vaccino che potesse essere utilizzato per addestrare il sistema immunitario a combattere i tumori, solo per vedere i candidati promettenti fallire negli studi clinici. I tumori sono stati un osso duro da risolvere perché le cellule maligne mutano rapidamente, indebolendo il potere delle terapie.

Con l’mRNA, i ricercatori possono sviluppare vaccini contro il cancro che colpiscono contemporaneamente dozzine di antigeni sulle cellule tumorali. Colpire più bersagli contemporaneamente potrebbe rendere più difficile per le cellule tumorali sviluppare modi per eludere le risposte immunitarie indotte da un vaccino. Sono in corso i test clinici di una nuova classe di vaccini antitumorali personalizzati : questi vaccini utilizzano mRNA mirato a un insieme di proteine ​​mutate che si trovano nel tumore di un individuo.

Ma le applicazioni dell'mRNA nel cancro potrebbero avere una portata più ampia, afferma Elad Sharon, oncologo del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, Massachusetts. “Si tratta di una questione più ampia dei semplici vaccini”. Moderna sta testando terapie che forniscono istruzioni di mRNA per produrre molecole immunostimolanti, come le citochine, nelle cellule per vedere se possono amplificare gli effetti delle immunoterapie antitumorali esistenti 2 . E BioNTech, un’azienda biotecnologica con sede a Magonza, in Germania, sta sviluppando terapie mRNA simili che inducono le cellule a generare anticorpi che possono aiutare a suscitare una risposta immunitaria.

Modifica del genoma: consegna migliorata

Quando i ricercatori iniziarono a lavorare con l’mRNA come agente terapeutico, il fatto che la molecola potesse degradarsi rapidamente ne rese difficile il lavoro. I modi per generare molecole di mRNA più durature potrebbero aiutare. Tuttavia, in alcuni casi, la natura fugace dell’mRNA rappresenta un vantaggio. Quando si tratta di strumenti di modifica del genoma come CRISPR-Cas9, i ricercatori non vogliono che gli enzimi che tagliano il DNA rimangano nella cellula, a causa del rischio di modifiche involontarie. L'mRNA rappresenta un modo per trasferire le istruzioni per trasformare gli enzimi nelle cellule e farli scomparire dopo aver svolto il loro lavoro.

 "Questo è un uso perfetto dell'mRNA", afferma Rossi, co-fondatore di una società chiamata Intellia Therapeutics a Cambridge, Massachusetts, che utilizza l'mRNA per fornire i macchinari di modifica genetica necessari per correggere due malattie rare. "Lo vuoi in giro per un po', vuoi che faccia il suo lavoro, e poi vuoi che se ne vada."

Altre aziende, tra cui quella co-fondata da Weissman, chiamata Capstan Therapeutics, stanno utilizzando l’mRNA per dotare le cellule immunitarie di funzioni potenziate di lotta contro le malattie. In queste applicazioni, la quantità di proteina estratta dall'mRNA è appena sufficiente per consentire un editing o una riprogrammazione efficiente, ma non sufficiente per introdurre effetti indesiderati.

Man mano che i ricercatori sviluppano modi migliori per indirizzare l'mRNA nelle posizioni desiderate nel corpo, le sue potenziali applicazioni di modifica del genoma si espanderanno, afferma Lior Zangi, che studia le terapie a base di mRNA per la rigenerazione del cuore presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai a New York City. "Esiste una reale possibilità che ciò conduca allo sviluppo di molti nuovi farmaci per molte malattie diverse", afferma. “Quello sarà il vero futuro.”

Fonte: Nature

Riferimenti

1. Pantera, L. et al. Apri Forum Infetta. Dis. 9 , ofac492.190 (2022).

2. Hewitt, SL et al. Sci. Trad. Med. 11 , eat9143 (2019).